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CNTNAP2ノックアウトマウスを使った自閉症の大脳皮質神経回路特性

公募研究

研究領域マルチスケール精神病態の構成的理解
研究課題/領域番号 21H00217
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関生理学研究所

研究代表者

窪田 芳之  生理学研究所, 脳機能計測・支援センター, 准教授 (90192567)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2021年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
キーワード大脳皮質 / 運動学習 / 神経回路 / リモデリング / 光顕-電顕相関法 / 記憶 / 可塑性 / 視床 / 自閉症 / 棘突起 / CNTNAP2 / 神経回路リモデリング / 生体脳観察 / 神経回路再編成 / 生体観察 / 電子顕微鏡 / 2光子顕微鏡
研究開始時の研究の概要

自閉症患者は、大脳皮質にある棘突起の形態異常が古くから報告されており、シナプスを介する信号伝達に異常が起きていると考えられている。自閉症の原因遺伝子の一つとして注目されるCNTNAP2をノックアウトしたマウスを用いて、その病的神経回路の機能的神経回路結合特性を解析する。Wildタイプマウスで観察したM1の皮質入力と視床入力の構成比や、運動学習にともない生じる局所神経回路の再編成が、CNTNAP2ノックアウトマウスでも同様に起きるのか検討を進め、自閉症の病的神経回路の異常を機能的側面から議論したい。

研究実績の概要

自閉症患者は、大脳皮質にある棘突起の形態異常が報告されており、シナプスを介する信号伝達に異常が起きていると考えられている。近年の遺伝学的研究により、自閉症患者にはシナプス結合に関わる遺伝子にゲノム変異があることが報告されている。本申請研究課題において、自閉症の原因遺伝子の一つとして注目されるCNTNAP2をノックアウトしたマウスを用いて、その病的神経回路の機能的神経回路結合特性を解析する。2光子顕微鏡観察使った生体脳観察法で、wildタイプマウスに、前肢を使ったタネつかみ運動学習課題に伴う大脳皮質一次運動野(M1)の前肢領域での棘突起の動態を、学習前、学習初期、学習後期で解析したところ、運動学習にともなった局所神経回路の再編成を認めた。本年度は、化学遺伝学的手法で、大脳皮質二次運動野(M2)からM1へ投射する興奮性経路の活動を抑制し、それが学習にどのような影響を及ぼすかを検討した。また同様の検討を視床運動核からM1へ投射する興奮性経路においても検討した。その結果、学習初期(1日目-4日目)にはM2からの興奮性入力の増大が必要であること、学習後期(5日目-8日目)には、それらのM2からの興奮性入力の大半がなくなる代わりに、視床からの興奮性入力の信号増強が生じ、学習した運動の自動化に寄与していることがわかった。
本年度は、これを高領域電顕で検討するため、高速電顕画像撮影装置Blade-TEM用の切片作成装置ATUMtomeの改造を実施した。Blade-TEMの使用条件検討を行い、Blade-TEM装置の本格撮影運転を実施し、2.3 nm/pixelの解像度で、1.1mm x 1.6 mmの画像(約500 TB)の撮影を連続切片約1200枚で実施し、large volume EMデータ(vEM)獲得に成功した。今後は、vEMの画像処理技術の開発をすすめる。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Deep learning-based point-scanning super-resolution imaging2021

    • 著者名/発表者名
      Fang L, Monroe F, Novak SW, Kirk L, Schiavon CR, Yu SB, Zhang T, Wu M, Kastner K, Latif AA, Lin Z, Shaw A, Kubota Y, Mendenhall J, Zhang Z, Pekkurnaz G, Harris K, Howard J, Manor U
    • 雑誌名

      Nature Methods

      巻: 18 号: 4 ページ: 406-416

    • DOI

      10.1038/s41592-021-01080-z

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The critical balance between dopamine D2 receptor and RGS for the sensitive detection of a transient decay in dopamine signal.2021

    • 著者名/発表者名
      Urakubo H, Yagishita S, Kasai H, Kubota Y, Ishii S
    • 雑誌名

      PLoS Comput Biol

      巻: 17 号: 9 ページ: e1009364-e1009364

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1009364

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 大脳皮質神経回路研究-大容量電顕画像vEM解析法による挑戦-2024

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之、上地龍治、宮崎隆明、川口泰雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会学術研究集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Large volume EM with high-throughput imaging system - a trial study for marmoset cortex neural wiring2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyuki Kubota
    • 学会等名
      McGill Univ-NIPS Joint Symposium: New horizons in life science research using cutting-edge methodology
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Cortical Spine Dynamics During a Single Seed Grasp Motor Learning2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyuki Kubota
    • 学会等名
      Winter Conference on Brain Research
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] A large volume EM data set and microcircuit analysis of neocortex2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyuki Kubota
    • 学会等名
      FAOPS2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 高スループット画像取得が可能な透過型電子顕微鏡による巨大ボリュームイメージング2023

    • 著者名/発表者名
      宮崎 隆明, カミジ ニュートン, 窪田 芳之
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 光電子相関観察法による運動学習時の大脳皮質一次運動野の神経回路変化解析2023

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之
    • 学会等名
      日本顕微鏡学会第 79 回学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 2光子・共焦点顕微鏡・大容量電顕画像によるCLEMとAI assisted dense segmentationの試み2022

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之
    • 学会等名
      クラスタ/ハブダイナミズムの決定剛軟因・ハブ決定剛軟因)領域シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 大容量電顕画像撮影と深層学習アプリによるdense segmentationの試み2022

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之
    • 学会等名
      日本顕微鏡学会生体ボリュームイメージング 第6回研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 学習に伴う大脳皮質一次運動野の神経回路構築のリモデリング2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyuki Kubota, Jaerin Sohn, Yasuo Kawaguchi
    • 学会等名
      第99回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 大容量電顕画像撮影と深層学習アプリによるdense segmentationの試み2022

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之
    • 学会等名
      第2回 中部大学 基礎生物学研究所 生理学研究所連携セミナー「AIと生命システム」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Presynaptic control of spine dynamics for learning and memory in neocortex2021

    • 著者名/発表者名
      Jaerin Sohn, Mototaka Suzuki, Sayuri Hatada, Mohammed Youssef, Matthew E Larkum, Yasuo Kawaguchi, Yoshiyuki Kubota
    • 学会等名
      EMBO | EMBL Symposium: Seeing is Believing - Imaging the Molecular Processes of Life(
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 大規模電顕画像データによる脳ミクロコネクトーム2021

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之
    • 学会等名
      諸科学における大規模データと統計数理モデリング & 諸科学における大規模・多様なデータを基盤としたデータ駆動型研究の萌芽・推進 のためのワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ラットの大脳皮質細胞へのシナプス入力特性2021

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之、畑田小百合、山口登、Alsayed A Mohamed, 田中康裕、川口泰雄
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会/第1回CJK国際会議
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ラット大脳皮質の大容量電顕画像データセット撮影と自動セグメンテーション2021

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之
    • 学会等名
      日本顕微鏡学会第77回学術講演会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 非錐体細胞の樹状突起へのシナプス入力特性2021

    • 著者名/発表者名
      窪田芳之、川口泰雄
    • 学会等名
      第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] Receptor and Ion Channel Detection in the Brain2021

    • 著者名/発表者名
      Kubota Y
    • 出版者
      Springer Nature
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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