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加齢に伴う生殖系列からの変異型ミトコンドリアDNA消失機構の解明

公募研究

研究領域配偶子インテグリティの構築
研究課題/領域番号 21H00225
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関筑波大学

研究代表者

石川 香  筑波大学, 生命環境系, 助教 (40734827)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2021年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
キーワードミトコンドリア / 変異型mtDNA / 卵胞 / 生殖系列 / 配偶子形成 / 配偶子インテグリティ / 突然変異型mtDNA / 卵形成 / モデルマウス
研究開始時の研究の概要

令和4年度には、ΔmtDNAの消失が「どのように起こるのか」に焦点を当てる。細胞死の頻度やmtDNAコピー数の定量、トランスクリプトーム解析などの手法を用い、ΔmtDNAの消失が卵胞の細胞ごと除去されて起こるのか、あるいは卵胞細胞からΔmtDNAが選択的に消失しているのかを解明したい。
令和3年度の「いつ」の解析と令和4年度の「どのように」の解析を併せることにより、母マウスの加齢に従ってΔmtDNAが次世代に伝達されなくなる仕組みを解明したい。

研究実績の概要

突然変異型ミトコンドリアDNA(mtDNA)を有するマウスにおいて、雌マウスが加齢するに伴って変異型mtDNAが次第に次世代に伝達されなくなる現象を見出し、その制御機構を解明するために、まず変異型mtDNAが消失する卵母細胞の発達ステージの特定を目指して以下の2つのアプローチから研究を行った。
1つは組織学的解析である。変異型mtDNAを有する雌のモデルマウスからさまざまな月齢時点で卵巣を摘出し、中心付近の一定の厚さの組織中に原始卵胞~成熟卵胞までの各発達ステージの卵胞がどれだけあるかをカウントし、野生型マウスの結果と比較した。その結果、どの月齢時点のいずれの発達ステージの卵胞においても、野生型とモデルマウスの間で有意な差は認められなかった。
次に行ったのは、単一卵胞における変異型mtDNAの定量である。卵巣を酵素処理によって分散し、さまざまな発達ステージにある卵胞を1つずつ分取して、それぞれに含まれる変異型mtDNAの含有率を定量することで、変異型mtDNAの減少が起こるタイミングを特定しようとした。実験手法の最適化に想定よりも多くの時間を要し、まだ明確な結論を出せるほどデータが得られていないが、現状では、発達段階の初期ステージの卵胞と後期ステージの卵胞で変異型mtDNAの減少が起こるタイミングが異なっているのではないかと考えている。
2つの解析結果を総合すると、変異型mtDNAの減少がある特定の時期や発達ステージで一気に進むのではなく、発達ステージの進行に伴って少しずつ進行している可能性が考えられる。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Pearson syndrome-like anemia induced by accumulation of mutant mtDNA and anemia with imbalanced white blood cell lineages induced by Drp1 deletion in a murine model2022

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa Kaori、Honma Yo、Yoshimi Ayami、Katada Shun、Ishihara Takaya、Ishihara Naotada、Nakada Kazuto
    • 雑誌名

      Pharmacological Research

      巻: 185 ページ: 106467-106467

    • DOI

      10.1016/j.phrs.2022.106467

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Aberrant RNA processing contributes to the pathogenesis of mitochondrial diseases in trans-mitochondrial mouse model carrying mitochondrial tRNALeu(UUR) with a pathogenic A2748G mutation2022

    • 著者名/発表者名
      Tani Haruna、Ishikawa Kaori、Tamashiro Hiroaki、Ogasawara Emi、Yasukawa Takehiro、Matsuda Shigeru、Shimizu Akinori、Kang Dongchon、Hayashi Jun-Ichi、Wei Fan-Yan、Nakada Kazuto
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research

      巻: 50 号: 16 ページ: 9382-9396

    • DOI

      10.1093/nar/gkac699

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mitochondrial DNA mutations are involved in the acquisition of cisplatin resistance in human lung cancer A549 cells2021

    • 著者名/発表者名
      Horibe Sayo、Ishikawa Kaori、Nakada Kazuto、Wake Masaki、Takeda Norihiko、Tanaka Toru、Kawauchi Shoji、Sasaki Naoto、Rikitake Yoshiyuki
    • 雑誌名

      Oncology Reports

      巻: 47 号: 2 ページ: 32-32

    • DOI

      10.3892/or.2021.8243

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A high mutation load of m.14597A>G in MT-ND6 causes Leigh syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Kishita Yoshihito、Ishikawa Kaori、Nakada Kazuto、Hayashi Jun-Ichi、Fushimi Takuya、Shimura Masaru、Kohda Masakazu、Ohtake Akira、Murayama Kei、Okazaki Yasushi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 11123-11123

    • DOI

      10.1038/s41598-021-90196-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Drp1機能不全によるミトコンドリア病病態の多様化2023

    • 著者名/発表者名
      石川香、堅田俊、本間耀、石原孝也、石原直忠、中田和人
    • 学会等名
      第21回日本ミトコンドリア学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Diversification of mitochondrial disease pathologies through nuclear-mitochondrial crosstalk2022

    • 著者名/発表者名
      Kaori Ishikawa
    • 学会等名
      The 45th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ミトコンドリアの機能と糖尿病のかかわり2022

    • 著者名/発表者名
      石川香
    • 学会等名
      全国臨床糖尿病医会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ミトコンドリアの分裂を起点としたミトコンドリアの品質管理と病態抑制2021

    • 著者名/発表者名
      石川香、堅田俊、石原孝也、小笠原絵美、川口敦史、石原直忠、中田和人
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] mtDNAに病原性突然変異を有するモデルマウス作出の試み2021

    • 著者名/発表者名
      石川香、谷春菜、中田和人
    • 学会等名
      第20回日本ミトコンドリア学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Fission-triggered mitochondrial quality control is essential to suppress expression of disease phenotypes due to pathogenic mtDNA mutation2021

    • 著者名/発表者名
      Kaori Ishikawa, Shun Katada, Takaya Ishihara, Emi Ogasawara, Naotada Ishihara, Kazuto Nakada
    • 学会等名
      The Cold Spring Harbor Asia conference on Mitochondria and Metabolism in Health and Disease
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] mtDNA改変モデルマウス作出の試み2021

    • 著者名/発表者名
      石川香、谷春菜、中田和人
    • 学会等名
      第6回ゲノム編集学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 筑波大学生命環境系 中田・石川研究室HP

    • URL

      https://www.biol.tsukuba.ac.jp/nakada_ishikawa/index.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2023-12-25  

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