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精子形成における"mini-puberty"の生理的意義の解明

公募研究

研究領域配偶子インテグリティの構築
研究課題/領域番号 21H00235
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関久留米大学

研究代表者

嶋 雄一  久留米大学, 医学部, 教授 (80425420)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2021年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
キーワードライディッヒ細胞 / mini puberty / 精子形成 / ゴナドトロピン / 下垂体 / 精巣 / 精子形成幹細胞 / 男性ホルモン
研究開始時の研究の概要

申請者は、これまでの研究により、視床下部-下垂体-生殖腺軸(HPG軸)の形成に必須な転写因子であるAd4BP/SF-1 (NR5A1) の組織特異的発現制御領域を複数同定した。さらに、ゲノム編集によりそれぞれの領域を欠失させることで、胎仔期の男性ホルモン産生を欠くマウスや下垂体ゴナドトロピン産生を欠くマウスを作出した。本研究では、単一細胞解析を中心とした各種解析により、胎仔期の男性ホルモンや新生仔期のHPG軸活性化(mini-puberty)が、どのようなメカニズムで生殖細胞に作用し、将来の精子形成に寄与するかを明らかにする

研究実績の概要

哺乳類のオス個体では、胎児期の精巣から男性ホルモンが分泌され外生殖器や脳のオス化が進行する。その後男性ホルモンの産生量はいったん低下し、思春期に至ると再び大量の男性ホルモンが産生されて全身の組織に作用し、生殖能力が成熟する。最近、胎児期と思春期以降に加えて、新生児期にも一過性の下垂体ゴナドトロピンと男性ホルモンの産生上昇が報告され、思春期(puberty)に対してmini pubertyと呼ばれている。我々は、下垂体ゴナドトロピン産生細胞の分化に必須なNr5a1遺伝子の下垂体特異的制御領域をゲノム編集によって欠損させ、mini pubertyを阻害したマウス(ΔPEマウス)を作出した。このマウスでは、胎児期のオス化は正常であったが、成熟個体では血中ゴナドトロピン濃度が有意に低下し、オスの生殖器官が十分に発達せず不妊であった。ΔPEマウス用いて、mini pubertyが男性の生殖機能の成熟に及ぼす影響を、外生殖器の形態と精子形成の2つの観点から解析した。ΔPEマウスの成熟オス個体では陰茎海綿体の発達が悪く、陰茎が小さかった。陰茎のサイズの差は出生後2週間で認められたことから、mini pubertyが外生殖器の発達に影響を与えていると推測された。一方、mini pubertyが精子形成に及ぼす影響を明らかにするために、出生後10日目の精巣を用いて、SOX9抗体とTRA98抗体による二重免疫染色を行なったが、ΔPEマウスで明らかな異常を認めなかった。今後の課題として、新生仔期における下垂体ホルモンと男性ホルモンの産生量を詳細に解析する必要がある。外生殖器の形成に対する影響は明瞭である一方、精子形成に対する影響は形態学的な差異として検出できなかったため、今後は新生仔精巣の単一細胞解析を行い、遺伝子発現レベルで解析を行う予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] KIST(韓国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Mini-pubertyとオス生殖機能の成熟2023

    • 著者名/発表者名
      嶋雄一、鈴木堅太郎
    • 雑誌名

      月刊「細胞」

      巻: 55 ページ: 34-37

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Tmsb10 triggers fetal Leydig differentiation by suppressing the RAS/ERK pathway.2022

    • 著者名/発表者名
      Miki Inoue, Takashi Baba, Fumiya Takahashi, Miho Terao, Shogo Yanai, Yuichi Shima, Daisuke Saito, Kei Sugihara, Takashi Miura, Shuji Takada, Mikita Suyama, Yasuyuki Ohkawa, Ken-Ichirou Morohashi.
    • 雑誌名

      Commun Biol.

      巻: 5 号: 1 ページ: 974-974

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03941-5

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intronic Enhancer Is Essential for Nr5a1 Expression in the Pituitary Gonadotrope and for Postnatal Development of Male Reproductive Organs in a Mouse Model2022

    • 著者名/発表者名
      Shima Yuichi、Miyabayashi Kanako、Mori Takami、Ono Koji、Kajimoto Mizuki、Cho Hae Lim、Tsuchida Hitomi、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko、Suzuki Kentaro、Choi Man Ho、Toida Kazunori
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 1 ページ: 192-192

    • DOI

      10.3390/ijms24010192

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Functional Importance of Mini-Puberty in Spermatogenic Stem Cell Formation2022

    • 著者名/発表者名
      Shima Yuichi
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 10 ページ: 907989-907989

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.907989

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 精巣ライディッヒ細胞の分化と男性生殖機能の発達2022

    • 著者名/発表者名
      嶋雄一
    • 雑誌名

      久留米医学会雑誌

      巻: 85 ページ: 139-145

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Correlative volume-imaging using combined array tomography and FIB-SEM tomography with beam deceleration for 3D architecture visualization in tissue2022

    • 著者名/発表者名
      Hirashima Shingo、Ohta Keisuke、Rikimaru-Nishi Yukiko、Togo Akinobu、Funatsu Takashi、Tsuneyoshi Risa、Shima Yuichi、Nakamura Kei-ichiro
    • 雑誌名

      Microscopy

      巻: - 号: 3 ページ: 187-192

    • DOI

      10.1093/jmicro/dfac015

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Takashi、Suzuki Takahiro、Nagamatsu Go、Yabukami Haruka、Ikegaya Mika、Kishima Mami、Kita Haruka、Imamura Takuya、Nakashima Kinichi、Nishinakamura Ryuichi、Tachibana Makoto、Inoue Miki、Shima Yuichi、Morohashi Ken-ichirou、Hayashi Katsuhiko
    • 雑誌名

      Science

      巻: 373 号: 6552 ページ: 282-289

    • DOI

      10.1126/science.abe0237

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 脾臓の血管内皮細胞に発現するNR5A1(Ad4BP/SF-1)の機能解明2023

    • 著者名/発表者名
      嶋雄一
    • 学会等名
      文部科学省科学研究費補助金新学術領域研究「配偶子インテグリティ」領域会議
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 脾臓の組織構築における核内受容体NR5A1の機能解析2022

    • 著者名/発表者名
      嶋雄一、宮林香奈子、森天海、佐藤哲也、小野公嗣
    • 学会等名
      第65回日本顕微鏡学会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 脾臓におけるAD4BP/SF-1/NR5A1陽性内皮細胞の機能的不均一性2022

    • 著者名/発表者名
      宮林香奈子、小野公嗣、佐藤哲也、Man Ho Choi、Chaelin Lee、嶋雄一
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 脾洞および辺縁洞内皮細胞の分化を制御する転写カスケードの解明2022

    • 著者名/発表者名
      森天海、小野公嗣、宮林香奈子、佐藤哲也、樋田一徳、清蔭恵美、嶋雄一
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 下垂体ゴナドトロピン産生細胞におけるNR5A1標的遺伝子の探索2022

    • 著者名/発表者名
      嶋雄一、森天海、宮林香奈子
    • 学会等名
      第27回日本生殖内分泌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 久留米大学医学部 解剖学講座 顕微解剖・生体形成部門

    • URL

      https://www.med.kurume-u.ac.jp/med/anat2/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 久留米大学医学部 解剖学講座 顕微解剖・生体形成部門

    • URL

      https://www.med.kurume-u.ac.jp/med/anat2/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2023-12-25  

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