• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

ケモテクノロジーを活用したプレエンプティヴ経路特異的Ubデコーダーの標的識別機構

公募研究

研究領域ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
研究課題/領域番号 21H00289
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東京都立大学

研究代表者

川原 裕之  東京都立大学, 理学研究科, 教授 (70291151)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2022年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
キーワードChemotechnology / Ubiquitin / UBA domain / Proteasome / Protein degradation / Preemptive QC / BAG6 / UBQLN / ユビキチン / ケモテクノロジー / タンパク質品質管理 / タンパク質分解 / Preemptive
研究開始時の研究の概要

BAG6は、その結合ユビキチンデコーダーUBQLN4と共に、リボソームから小胞体へのポリペプチド配送を監視するプレエンプティブ品質管理を差配している。この経路は、凝集性プリオンあるいは変異インシュリン代謝の中核として機能することが判明した。プレエンプティブ品質管理を標的に、神経変性疾患および遅発性1型糖尿病の克服に向けたユビキチン創薬への応用が、現在、課題となっている。そこで本研究では、ERADに比して研究の歴史が浅いプレエンプティブ品質管理を標的に、基質ユビキチン化の中核を成すBAG6複合体の作動機構を、ケモテクノロジーの手法を駆使して解明する。

研究実績の概要

本研究期間中、我々は、BAG6には多くのユビキチンデコーダー(ユビキチン結合タンパク質)、並びにユビキチンリガーゼ群が会合していることを見出した。さらに、BAG6が中核となるプレエンプティヴ品質管理の標的として多くの基質タンパク質群を発見し、同品質管理系の機能的重要性を示す多くの研究成果を得ることができた。
・BAG6はRab8ファミリー低分子量Gタンパク質をヌクレオチド依存的に認識し、GDP結合型のみをプロテアソームにリクルートすることを発見した(Takahashi et al., EMBO Rep. 2019)。
・Rab8ファミリー低分子量Gタンパク質のGDP結合型はUBQLN4, ならびにRNF126の働きにより極めて低い存在量に抑えられており、このバランスが崩れると小胞輸送、特に一次繊毛の形成に障害が発生することを新たに見出した(Takahashi et al., iScience. 2023)。
・BAG6を介した小胞輸送の制御系は、インスリン刺激を介して促進されるグルコーストランスポーターの輸送を制御していることも明らかに出来た(Minami et al., Biol. Open 2020)。
・Rhoファミリー低分子量Gタンパク質は、 BAG6によりユビキチンリガーゼとの相互作用がブロックされており、BAG6の機能欠損によりRhoファミリー低分子量Gタンパク質は分解系へのリクルートが亢進することを見出した(Miyauchi et al., Mol. Biol. Cell 2023)。
・障害ミトコンドリアの細胞内輸送に関与することを見出した(Hayashishita et al., FEBS Open Bio., 2019)

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] BAG6 supports stress fiber formation by preventing the ubiquitin-mediated degradation of RhoA.2023

    • 著者名/発表者名
      Miyauchi M, Matsumura R, *Kawahara H.
    • 雑誌名

      Mol. Biol. Cell.

      巻: 34 号: 4 ページ: 1-18

    • DOI

      10.1091/mbc.e22-08-0355

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protein quality control machinery supports primary ciliogenesis by eliminating GDP-bound Rab8-family GTPases.2023

    • 著者名/発表者名
      Takahashi T, Shirai J, Matsuda M, Nakanaga S, Matsushita S, Wakita K, Hayashishita M, Suzuki R, Noguchi A, Yokota N, *Kawahara H.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 5 ページ: 106652-106652

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106652

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] プレエンプティブ品質管理を介した不良タンパク質のサーベイランスとその意義2021

    • 著者名/発表者名
      川原 裕之
    • 雑誌名

      月刊「細胞」

      巻: 53 ページ: 179-181

    • NAID

      40022520037

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Pre-emptive quality control machinery supports vesicular trafficking by ubiquitinating GDP-bound Rab-family small GTPases.2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Kawahara
    • 学会等名
      23rd TMIMS international Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ユビキチン化を介したRabファミリー低分子量Gタンパク質の新しい制御機構2022

    • 著者名/発表者名
      川原 裕之
    • 学会等名
      日本生化学会 第95回全国大会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 低分子量Gタンパク質RhoAのユビキチン化を介したストレスファイバー制御の新規メカニズム2022

    • 著者名/発表者名
      宮内 真帆, 川原 裕之
    • 学会等名
      日本生化学会 第95回全国大会 若手優秀発表賞受賞
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 低分子量Gタンパク質のユビキチン化を介したエクソソーム分泌の新機構2022

    • 著者名/発表者名
      白井 詢, 高橋 俊樹, 川原 裕之
    • 学会等名
      日本生化学会 第95回全国大会 若手優秀発表賞受賞
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 新合成膜タンパク質の品質管理におけるRabシャペロンの新しい機能2022

    • 著者名/発表者名
      川原 裕之
    • 学会等名
      新学術領域「ケモユビキチン」第6回領域会議
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ユビキチン化を介したRabファミリー低分子量Gタンパク質の調節機構2022

    • 著者名/発表者名
      高橋俊樹、川原裕之
    • 学会等名
      新学術領域研究「ケモユビキチン」第4回若手主体発表会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] The function of the BAG6 complex in regulating lysosomal Rab proteins.2021

    • 著者名/発表者名
      S. Nakanaga, T, Takahashi, H. Kawahara
    • 学会等名
      日本分子生物学会年会 ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タンパク質分解を介した低分子量Gタンパク質Rab9aの新しい制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      白井 詢、川原裕之
    • 学会等名
      日本生化学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチン化を介した低分子量Gタンパク質群の新しい調節機構2021

    • 著者名/発表者名
      川原 裕之
    • 学会等名
      新学術領域「ケモユビキチン」第5回領域会議
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東京都立大学理学部細胞生化学研究室webサイト

    • URL

      https://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2023-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi