直鎖状ユビキチン代謝を制御する新規ケモテクノロジーによる疾患病態の抑制

• 研究領域: ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
• 研究課題/領域番号: 21H00291
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 大阪公立大学 (2022); 大阪市立大学 (2021)
• 研究代表者: 及川 大輔 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2022年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: 直鎖状ユビキチン鎖 / 化合物 / 筋萎縮性側索硬化症 / 阻害剤 / ALS

研究開始時の研究の概要

ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖コード)」は、NF-kBなどの炎症シグナルや細胞死を制御するユニークかつ希少なユビキチンコードとして、近年、大きな注目を集めている。本研究では、独自に開発した阻害剤を活用して、M1鎖コードの「産生」と「分解」を特異的に制御し、M1鎖コードが担う新たな生理機能と、その破綻に伴う各種病態形成の分子機序を明らかにする。

研究実績の概要

ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖コード)」は、NF-kBなどの炎症シグナルや細胞死を制御するユニークか つ希少なユビキチンコードとして、近年、大きな注目を集めている。本研究では、独自に開発した阻害剤を活用して、M1鎖コードの「産生」と「分解」を特異的 に制御し、M1鎖コードが担う新たな生理機能と、その破綻に伴う各種病態形成の分子機序を明らかにする。具体的な化合物・分子標的として、M1鎖コードの「産 生」を担うLUBACに対する特異的阻害剤として我々が独自に開発したHOIPINsを用いるほか、M1鎖コードの分解を担うOTULINに対する特異的阻害剤の開発を加速さ せ、「産生」と「分解」の両側面からM1鎖コードの代謝を制御し、その新規生理機能を探索し、関連する各種病態の発症・抑制メカニズムの解明を進める。
本年度、(i)HOIPINsを用いたケモテクノロジー解析と疾患モデル評価として、独自に開発したLUBAC阻害剤(HOIPINs)の筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスに対する病態抑制効果を検証した。その結果、HOIPIN-8の投与により、ALSモデルマウスの生存期間が有意に延長すると共に、一部の運動機能の減衰を部分的に抑制することを見出した。また、(ii)OTULIN阻害剤の開発とケモテクノロジー解析として、各種in vitro解析やADME解析を含む共同研究から新たな知見を取得し、培養細胞において過剰発現したOTULINの活性を抑制する可能性のある候補化合物を取得することが出来た。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of heterologous ubiquitination including linear ubiquitination in Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Yusuke、Terawaki Seigo、Oikawa Daisuke、Shimizu Kouhei、Okina Yoshinori、Ito Hidefumi、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 10 ページ: 1089213-1089213
  • DOI: 10.3389/fmolb.2023.1089213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pleiotropic Roles of a KEAP1-Associated Deubiquitinase, OTUD1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Daisuke、Shimizu Kouhei、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 12 号: 2 ページ: 350-350
  • DOI: 10.3390/antiox12020350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoglobin attenuates pancreatic cancer growth via scavenging reactive oxygen species (2022)
  • 著者名/発表者名: Hoang Dinh Viet、Thuy Le Thi Thanh、Hai Hoang、Hieu Vu Ngoc、Kimura Kenjiro、Oikawa Daisuke、Ikura Yoshihiro、Dat Ninh Quoc、Hoang Truong Huu、Sato-Matsubara Misako、Dong Minh Phuong、Hanh Ngo Vinh、Uchida-Kobayashi Sawako、Tokunaga Fuminori、Kubo Shoji、Ohtani Naoko、Yoshizato Katsutoshi、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 11 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41389-022-00389-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cloaking the ACE2 receptor with salivary cationic proteins inhibits SARS-CoV-2 entry (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato Katsutoshi、Taira Toshio、Sato-Matsubara Misako、Sekiguchi Shizuko、Yabunaka Yoriko、Kira Yukimi、Ohashi Tetsu、Daikoku Atsuko、Ofusa Ken、Kadono Chiho、Oikawa Daisuke、Matsubara Tsutomu、Nakagama Yu、Kido Yasutoshi、Tokunaga Fuminori、Ikeda Kazuo、Kaneko Akira、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 172 号: 4 ページ: 205-216
  • DOI: 10.1093/jb/mvac054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LRBA is essential for urinary concentration and body water homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ando F, Oikawa D, Ichimura K, Yanagawa H, Sakamaki Y, Nanamatsu A, Fujiki T, Mori S, Suzuki S, Yui N, Mandai S, Susa K, Mori T, Sohara E, Rai T, Takahashi M, Sasaki S, Kagechika H, Tokunaga F, Uchida S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 30
  • DOI: 10.1073/pnas.2202125119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] OTUD1 deubiquitinase regulates NF-κB- and KEAP1-mediated inflammatory responses and reactive oxygen species-associated cell death pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Daisuke、Gi Min、Kosako Hidetaka、Shimizu Kouhei、Takahashi Hirotaka、Shiota Masayuki、Hosomi Shuhei、Komakura Keidai、Wanibuchi Hideki、Tsuruta Daisuke、Sawasaki Tatsuya、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 13 号: 8 ページ: 694-694
  • DOI: 10.1038/s41419-022-05145-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of Linear Ubiquitination Ameliorates Cytoplasmic Aggregation of Truncated TDP-43 (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Qiang、Terawaki Seigo、Oikawa Daisuke、Okina Yoshinori、Usuki Yoshinosuke、Ito Hidefumi、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 15 ページ: 2398-2398
  • DOI: 10.3390/cells11152398
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and molecular analysis of <i>RNF31</i> Q622H germline polymorphism (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Seshiru、Mamiya Ryo、Kawabata?Iwakawa Reika、Oikawa Daisuke、Kaira Kyoichi、Tokunaga Fuminori、Nobusawa Sumihito、Sato Yusuke、Sasaki Atsushi、Yajima Toshiki、Shirabe Ken
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 24 号: 5 ページ: 394-394
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13514
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 17-digenic TBP/STUB1 disease: neuropathologic features of an autopsied patient (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Rie、Tada Yui、Oikawa Daisuke、Sato Yusuke、Seto Makiko、Satoh Akira、Kume Kodai、Ueki Nozomi、Nakashima Masahiro、Hayashi Shintaro、Toyoshima Yasuko、Tokunaga Fuminori、Kawakami Hideshi、Kakita Akiyoshi
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 177-177
  • DOI: 10.1186/s40478-022-01486-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Capacity of extracellular globins to reduce liver fibrosis via scavenging reactive oxygen species and promoting MMP-1 secretion. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hieu VN, Thuy LTT, Hai H, Dat NQ, Hoang DV, Hanh NV, Phuong DM, Hoang TH, Sawai H, Shiro Y, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Tokunaga F, Yoshizato K, Kawada N.
  • 雑誌名: Redox Biol. 巻: 52 ページ: 102286-102286
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Th2 cells and macrophages cooperatively induce allergic inflammation through histamine signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Plos One 巻: - 号: 3 ページ: e0248158-e0248158
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th2 cell-derived histamine is involved in nasal Th2 infiltration in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Inflammation Research 巻: In press 号: 5 ページ: 539-541
  • DOI: 10.1007/s00011-021-01458-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crosstalk Between NDP52 and LUBAC in Innate Immune Responses, Cell Death, and Xenophagy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita H, Oikawa D, Terawaki S, Kabata D, Shintani A, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 635475-635475
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.635475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coordination of retrotransposons and type I interferon with distinct interferon pathways in dermatomyositis, systemic lupus erythematosus and autoimmune blistering disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama Yuko、Shimizu Akira、Kanai Saki、Oikawa Daisuke、Motegi Sei-ichiro、Tokunaga Fuminori、Ishikawa Osamu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 23146-23146
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02522-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] LRBA は尿濃縮と体液恒常性維持に必須の分子である (2022)
  • 著者名/発表者名: 原悠、安藤史顕、及川大輔、市村浩一郎、藤木珠美、萬代新太郎、森崇寧、須佐紘一郎、蘇原映誠、頼建光、徳永文稔、内田信一
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成酵素を標的とした阻害剤開発と疾患治療薬としての基礎検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、張強、寺脇正剛、翁良、臼杵克之助、徳永文稔
  • 学会等名: 第74回日本細胞生物学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖を標的としたTDP-43凝集体抑制手法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第15回小胞体ストレス応答研究会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素 OTUD1による炎症・細胞死制御と病態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、魏民、清水康平、小迫英尊、塩田正之、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第27回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質アレイ技術を基盤とした脱ユビキチン化酵素の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋宏隆、檜垣佳奈、山中聡士、佐藤裕介、平野港、好井健太朗、髙谷大輔、本間光貴、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • 学会等名: 第27回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] LRBA is essential for urinary concentration and body water homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ando F, Oikawa D, Ichimura K, Fujiki T, Mandai S, Mori T, Susa K, Sohara E, Rai T, Tokunaga F, Uchida S.
  • 学会等名: ASN kidney week 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 形質膜におけるCFTR脱ユビキチン化の促進はCF治療剤の効果を増強する (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林祐斗、森島良貴、辻尚樹、福田亮介、及川大輔、徳永文稔、沖米田司
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] ウイルスRNA受容体MDA5を介したIFNシグナルを制御する脱ユビキチン化酵素の同定と機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂口詩穏、髙橋宏隆、西耕平、小迫 英尊、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] OTUD1-KEAP1による炎症、酸化ストレス、細胞死制御と炎症性疾患抑制 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、魏民、清水康平、小迫英尊、塩田正之、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞内ウイルス受容体MDA5を制御するDUBの探索と機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋宏隆、坂口詩穏、西野耕平、小迫英尊、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] The inhibition of LUBAC mitigates amyotrophic lateral sclerosis-associated TDP-43 aggregation (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Terawaki S, Oikawa D, Okina Y, Usuki Y, Tokunaga F.
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 新規LUBAC結合タンパク質による細胞死制御機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水康平、魏民、Tran Thi Thuy Linh、及川大輔、小迫英尊、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン修飾を介した炎症・免疫応答制御機構の研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第67回日本生化学会近畿支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、自己免疫水泡症における協調したレトロトランスポゾンとI型IFN経路の特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 栗山 裕子、清水 晶、金井 早紀、及川 大輔、徳永 文稔、石川 治、茂木 精一郎
  • 学会等名: 第68回北関東医学会総会
• [学会発表] A novel LUBAC-associated protein plays important roles in inflammatory response through regulation of programmed cell death. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tran Thi Thuy Linh、清水 康平、及川 大輔、高橋 宏隆、澤崎 達也、徳永 文稔
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Identification of OTUD1 deubiquitinase as a regulator for innate immune responses, cell death, and inflammatory bowel disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Gi M, Kosako H, Shimizu K, Shiota M, Takahashi H, Sawasaki T, Tokunaga F.
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大
  • 招待講演
• [学会発表] UBACユビキチンリガーゼと直鎖状ユビキチン鎖が筋萎縮性側索硬化症関連タンパク質TDP-43の細胞質内凝集形成を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺脇正剛、張強、及川大輔、林邦忠、布村一人、駒川晋輔、臼杵克之助、徳永文稔
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン鎖デコーダーZnUBPのNF-kBシグナル制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩崎誠、長尾和哉、及川大輔、小迫英尊、徳永文稔、高橋宏隆、澤崎達也
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A novel LUBAC-associated protein regulates NF-kB activation, apoptosis and necroptosis pathway. (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水康平、Tran Thi Thuy Linh、 及川大輔、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Cellular functions regulated by complex-type ubiquitination including linear polyubiquitin chain (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Terawaki S, Oikawa D, Shimizu K.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 大阪公立大学大学院医学研究科医化学
  • URL: https://www.omu.ac.jp/med/medbiochem/