時間感覚と睡眠・覚醒リズムを形成する神経基盤の解明

• 研究領域: 時間生成学―時を生み出すこころの仕組み
• 研究課題/領域番号: 21H00307
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小野 大輔 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (30634224)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 概日リズム / 神経回路 / 睡眠 / 体温 / 視交叉上核 / 睡眠・覚醒 / 光計測 / 光操作

研究開始時の研究の概要

現代の時間生物学の基盤を創ったユルゲン・アショフは、ヒトの体内には自律的に約２４時間周期で振動する時計、「概日時計」の存在を発見し、体温と睡眠・覚醒の概日リズムが乖離する事を報告した。彼は、ヒトの時間感覚は体温リズムではなく、睡眠・覚醒のリズムに影響を受ける事を提示した。これらの事は、ヒトの“時間”は体温調節系と睡眠・覚醒調節系の二種類存在する事を示す。しかし、これら二つの時間調節に関わる神経経路はほとんど明らかにされていない。本研究では中枢概日時計を起点とする、睡眠・覚醒リズムと体温リズム調節に関わる神経経路を明らかにし、ヒトが持つ異なる二つの時間の存在意義に迫る。

研究実績の概要

現代の時間生物学の基盤を創ったユルゲン・アショフ（故）は、ヒトの体内には自律的に２４時間周期で振動する時計、「概日時計」の存在を発見し、体温と睡眠・覚醒の概日リズムが乖離する（異なる周期を示す）事を報告した。これを内的脱同調と呼ぶ。その中で、ヒトの時間感覚は睡眠・覚醒のリズムに影響を受け、体温リズムには影響を受けないことを提示した。つまり、ヒトの“時間”は体温調節系と睡眠・覚醒調節系の二種類存在し、それぞれ異なるメカニズムで生体の時間が調節されていると言える。哺乳類の２４時間周期の概日リズムは、視床下部の視交叉上核により調節されていることが知られている。しかし、さまざまな生理機能の時間的調節が、どの経路を介して行われているかは、今日に至るまでほとんど理解が進んでいなかった。これらの背景から、申請者は視交叉上核からの出力経路の探索を進め、最近視交叉上核と睡眠・覚醒を繋ぐ、新しい神経回路を同定し報告した (Ono et al., 2020 Science Advances)。本研究では視交叉上核を起点とする、睡眠・覚醒リズムと体温リズム調節に関わる神経経路を明らかにし、ヒトが持つ異なる二つの時間の存在意義に迫る。
神経回路の機能を明らかにするためには、どの伝達物質がどのタイミングで放出され、その結果神経活動が変化しているかを理解する事が重要な点となる。そこで、ウイルスベクターを用いたin vivoゲノム編集を用いて、特定の細胞の特定遺伝子を欠損させ、神経回路に決定的な分子を同定する。また、実際の伝達物質の分泌が、どのように下流細胞の活動に影響を与えているかを理解する為、Genetically encoded GPCR Activation-Based (GRAB) センサーを導入する（Dr. Yulongとの共同研究）。視交叉上核の主な神経ペプチドであるVIP, AVPのGRABセンサーを用い、光を用いてペプチド分泌計測が可能である事を見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 北京大学(中国)
• [国際共同研究] 北京大学(中国)
• [雑誌論文] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus (2023)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ono, Huan Wang, Chi Jung Hung, Hsin-Tzu Wang, Naohiro Kon, Akihiro Yamanaka, Yulong Li, Takashi Sugiyama
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1126/sciadv.abq7032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serotonergic neurons control cortical neuronal intracellular energy dynamics by modulating astrocyte-neuron lactate shuttle (2023)
  • 著者名/発表者名: Natsubori Akiyo、Hirai Shinobu、Kwon Soojin、Ono Daisuke、Deng Fei、Wan Jinxia、Miyazawa Momoka、Kojima Takashi、Okado Haruo、Karashima Akihiro、Li Yulong、Tanaka Kenji F.、Honda Makoto
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 1 ページ: 105830-105830
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105830
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Level of constitutively expressed BMAL1 affects the robustness of circadian oscillations (2022)
  • 著者名/発表者名: Padlom Apirada、Ono Daisuke、Hamashima Rio、Furukawa Yuko、Yoshimura Takashi、Nishiwaki-Ohkawa Taeko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 19519-19519
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24188-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neural circuits in the central circadian clock and their regulation of sleep and wakefulness in mammals (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 182 ページ: 44932-44932
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Interaction Between GABAergic Neurons in the Ventral Tegmental Area and Serotonergic Neurons in the Dorsal Raphe Nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Rahaman Sheikh Mizanur、Chowdhury Srikanta、Mukai Yasutaka、Ono Daisuke、Yamaguchi Hiroshi、Yamanaka Akihiro
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 808754-808754
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.877054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditional Knockout of Bmal1 in Corticotropin-Releasing Factor Neurons Does Not Alter Sleep-Wake Rhythm in Mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hung CJ, Yamanaka A, *Ono D.
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 15 ページ: 808754-808754
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.808754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The food-entrainable oscillator is a complex of non-SCN activity bout oscillators uncoupled from the SCN circadian pacemaker (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishide, S., Suzuki, Y., Ono, D., Honma, S., and Honma, K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Rhythms 巻: 36(6) 号: 6 ページ: 575-588
  • DOI: 10.1177/07487304211047937
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHRONO and DEC1/DEC2 compensate for lack of CRY1/CRY2 in expression of coherent circadian rhythm but not in generation of circadian oscillation in the neonatal mouse SCN. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono D, Honma KI, Schmal C, Takumi T, Kawamoto T, Fujimoto K, Kato Y, Honma S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 19240-19240
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98532-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: Development of Circadian Clock Functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Myung Jihwan、Nakamura Takahiro J.、Jones Jeff R.、Silver Rae、Ono Daisuke
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 15 ページ: 735007-735007
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.735007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reversible modulation of circadian time with chronophotopharmacology (2021)
  • 著者名/発表者名: Kolarski Dusan、Mir-Vinyals Carla、Sugiyama Akiko、Srivastava Ashutosh、Ono Daisuke、Nagai Yoshiko、Iida Mui、Itami Kenichiro、Tama Florence、Szymanski Wiktor、Hirota Tsuyoshi、Feringa Ben L.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3164-3164
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23301-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of Neuropeptides, VIP and AVP, in the Mammalian Central Circadian Clock (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Daisuke、Honma Ken-ichi、Honma Sato
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 15 ページ: 650154-650154
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.650154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus (2023)
  • 著者名/発表者名: 小野大輔，Huan Wang, Chi Jung Hung, Hsin-tzu Wang, 山中章弘，Yulong Li, 杉山崇
  • 学会等名: 第100回日本生理学会
• [学会発表] The central circadian clock regulates wakefulness via CRF neurons in the hypothalamus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D.
  • 学会等名: Journal of Neurochemistry Mini-meet
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D., Wang, H., Hung, J.C., Wang, T.H., Kon, N., Yamanaka, A., Li, Y., and Sugiyama, T.
  • 学会等名: International Symposium on Chronogenesis
  • 国際学会
• [学会発表] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D.
  • 学会等名: 第29回日本時間生物学会
• [学会発表] Network driven circadian cAMP rhythm in the mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D., Hung, J.C.,Yamanaka. A., and Sugiyama, T.
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] Circadian output pathways from the suprachiasmatic nucleus that control sleep and wakefulness (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D.
  • 学会等名: 第99回日本生理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢概日時計細胞の同期・非同期状態と生後発達 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野大輔
  • 学会等名: 第72回コロイドおよび界面化学討論会
  • 招待講演
• [学会発表] The central circadian clock regulates wakefulness via CRF neurons in the hypothalamus (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono, D., Mukai, Y., Hung, C. J, Chowdury, S., Sugiyama, T., and Yamanaka A.
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] Optical recording of intracellular cAMP rhythms in the mouse suprachiasmatic nucleus (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野大輔，Chi Jung Hung，杉山崇，山中章弘
  • 学会等名: 第28回日本時間生物学会
• [学会発表] The suprachiasmatic nucleus regulates wakefulness via CRF neurons in the hypothalamus (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono, D.
  • 学会等名: 5th Asian forum on chronobiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 研究ユニットHP
  • URL: https://daiono14.wixsite.com/circadianrhythm
• [備考] 体内時計中枢における細胞内 cAMP の機能を解明
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/research/pdf/Sci_230105.pdf