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自己免疫疾患の発症・非発症を規定する特異点の検出

公募研究

研究領域シンギュラリティ生物学
研究課題/領域番号 21H00439
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

竹馬 俊介  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50437208)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード自己免疫疾患 / T細胞活性化 / 免疫寛容 / Tリンパ球 / エピトープ / T細胞 / 新規マウスモデル
研究開始時の研究の概要

自己免疫疾患は、自己抗原を認識するごく少数の自己抗原反応性T細胞によって開始され、抗原タンパクの別のエピトープや、細胞死にともなって放出される別タンパク由来の抗原エピトープが露出することで炎症へと進展すると考えられる。
この「エピトープスプレディング」を生体やクローンのレベルで観察された例は無く、エピトープスプレディングに関わるT細胞の数が、免疫反応の終末像としての慢性炎症へ移行するか否かを決定すると考えた。免疫疾患の成立過程で起こる、単一の自己反応性T細胞による組織傷害→抗原の露出による別エピトープ反応性T細胞、というステップをとらえ、自己免疫の発症を数の面から解析することを目標とする。

研究実績の概要

自己免疫疾患は、自己抗原を認識するごく少数のリンパ球(リーダー)によって開始され、エピトープスプレディングによって、より多数の細胞(フォロワー)が活性化し、やがて抗原非特異的な炎症へ移行して起こると考えられる。しかしながら、長期間にわたって徐々に起こる「抗原性の広がり」と、最終表現型としての自己免疫疾患発症との関連を観察することは困難である。本研究では、限られた特異性を持つリンパ球によって自己免疫反応を惹起し、発症に至るまでの「抗原性の広がり」を検出することを目的とした。
既知の自己抗原に反応するT細胞を、これまでに作出したレポーターマウス(IL-2 mCherry +IFNgamma venus)に移入し、当該サイトカインの産生を反映する蛍光タンパクを指標に、未知の自己抗原特異的なT細胞の検出を試みた。抗原刺激初期に産生されるIL-2に関しては検出できなかったものの、後期にはレシピエント由来のIFNgamma陽性細胞を検出する事ができた。IL-2レポーターは活性化初期に誘導され、その後消失する事から、初期の活性化は検出できなかったものの、自己免疫疾患の後期フォロワー細胞を検出する事が出来たと思われる。
当初の目的とは異なるが、同じレポーターマウスを用いたがん移植モデルにおいては、所属リンパ節においてIL-2レポーターを発現するT細胞が検出され、これはがん免疫治療によって増加した。増加したレポーター陽性細胞をソーティングし、トランスクリプトーム解析を行うと、がん免疫治療によって多くのエフェクター細胞が産生されることがわかった。この結果から、免疫治療初期に、未知のがん抗原に対して再活性化する少数の細胞を検出する事ができた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] A Protein Kinase D inhibitor suppresses AKT on T cells and antagonizes cancer immunotherapy by Anti-PD-12022

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto K, Hayabuchi H, Tokifuji Y, Ando M, Onishi N, Okamura T, Yoshimura A, *Chikuma S:  A Protein Kinase D inhibitor suppresses AKT on T cells and antagonizes cancer immunotherapy by Anti-PD-1
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 34 号: 12 ページ: 609-619

    • DOI

      10.1093/intimm/dxac035

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TRIM28 Expression on Dendritic Cells Prevents Excessive T Cell Priming by Silencing Endogenous Retrovirus2021

    • 著者名/発表者名
      Chikuma Shunsuke、Yamanaka Soichiro、Nakagawa So、Ueda Mahoko Takahashi、Hayabuchi Hodaka、Tokifuji Yukiko、Kanayama Masashi、Okamura Tadashi、Arase Hisashi、Yoshimura Akihiko
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 206 号: 7 ページ: 1528-1539

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2001003

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 内在性レトロウイルス抑制機構を標的とした免疫治療法を目指す2022

    • 著者名/発表者名
      竹馬 俊介
    • 学会等名
      第19回日本免疫治療学会学術集会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Immune Aging Associates with a Progressive Loss of Chromatin Regulatory Factor TRIM28 on Immune Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Shunsuke Chikuma
    • 学会等名
      23rd Northeastern Asian Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] エピゲノム因子による、自己免疫寛容、がん免疫寛容の調節2022

    • 著者名/発表者名
      竹馬 俊介
    • 学会等名
      文科省先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] T細胞寛容におけるクロマチン制御因子TRIM28の機能解析2021

    • 著者名/発表者名
      竹馬 俊介
    • 学会等名
      第29回京都T細胞会議
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [図書] TRIM28は内在性レトロウイルスの抑制を通じ、T細胞免疫の暴走を抑制する2022

    • 著者名/発表者名
      竹馬 俊介
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      医学のあゆみ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 慶應発サイエンス 免疫の暴走を開始時に防ぐ仕組みを解明

    • URL

      https://kompas.hosp.keio.ac.jp/contents/medical_info/science/202106.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2023-12-25  

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