ニューロン－ミクログリア連関の破綻を起因としたタウ蛋白質相転移メカニズムの解明

• 研究領域: シンギュラリティ生物学
• 研究課題/領域番号: 21H00446
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 上席研究員 (40261185)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: タウ / 神経変性疾患 / タウオパチー / 蛋白質相転移 / タウ蛋白質 / ミクログリア

研究開始時の研究の概要

タウ蛋白質相転移（正常から異常への変換点）がタウ毒性の本体であると仮定し、神経細胞－ミクログリア連関の破綻を起因としたタウ病変発症の技術的特異点を同定することを目的とする。目的を達成するために、タウオパチーモデルマウスを用いた早期タウ病態形成過程におけるミクログリア動態の解析、ミクログリア依存的なタウ病変形成の検証、タウ蛋白質相転移点の検出を目指した生体バイオマーカーの開発を行う。

研究実績の概要

老年性認知症病態の大半を占める凝集性タウタンパク質の脳内蓄積は神経機能障害や細胞脱落と密接に関連していることが知られているが、どのように生理的に微小管結合能を有するタウが自己凝集能を獲得し、病的なタウが特定脳領域より拡散・伝播するのか、その技術的特異点は明らかになっていない。本研究では、タウ蛋白質相転移（正常から異常への変換）が神経機能障害を引き起こす毒性の本体であると仮定し、神経細胞内で起こるタウ蛋白質相転移点の同定と、ミクログリアなどによる神経細胞外環境との関連性を探索し、認知機能障害を引き起こす技術的特異点を同定することを目的とした。
昨年度までに、タウオパチーマウスモデルrTg4510マウスのミクログリア動態変化について解析を行ない、タウ病態形成との時系列変化を明らかにした。さらにタウ病態形成とミクログリア動態の相互作用に基づくタウ蛋白質相転移メカニズムの解明を目指し、rROSA26遺伝子座へヒトタウ遺伝子を導入した遺伝子改変マウスの作出に成功した。本マウスは前述のrTg4510マウスと同等に、タウ病変依存的なミクログリア恒常性の変化を呈することがわかった。さらに、若齢マウスへの脳内タウ線維導入により病態の加速を認め伝播モデルとしての有用性を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Selective dysfunction of fast-spiking inhibitory interneurons and disruption of perineuronal nets in a tauopathy mouse model. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Takuwa H, Takahashi M, Urushihata T, Shimojo M, Sampei K, Yamanaka M, Tomita Y, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 4 ページ: 106342-106342
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa K,Hamanaka K, Riku Y, Hattori Y, Hara N, Iguchi Y,Miyata T, Sobue G, Matsumoto N, Sahashi K, Katsuno M, et al.
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: - 号: 21 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1126/sciadv.abm5029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Central role for p62/SQSTM1 in the elimination of toxic tau species in a mouse model of tauopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono Maiko、Komatsu Masaaki、Ji Bin、Takado Yuhei、Shimojo Masafumi、Minamihisamatsu Takeharu、Warabi Eiji、Yanagawa Toru、Matsumoto Gen、Aoki Ichio、Kanaan Nicholas M.、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 21 号: 7
  • DOI: 10.1111/acel.13615
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PET-based classification of corticobasal syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Shimada H, Shinotoh H, Hirano S, Tagai K, Sano Y, Yamamoto Y, Endo H, Matsuoka K, Takahata K, Kubota M, Takado Y, Kimura Y, Ichise M, Ono M, Sahara N, Kawamura K, Zhang MR, Kuwabara S, Suhara T, Higuchi M.
  • 雑誌名: Parkinsonism & related disorders 巻: 98 ページ: 92-98
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2022.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A quantitative in vivo imaging platform for tracking pathological tau depositions and resultant neuronal death in a mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Taeko、Ono Maiko、Seki Chie、Sampei Kazuaki、Shimojo Masafumi、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Sahara Naruhiko、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 49 号: 13 ページ: 4298-4311
  • DOI: 10.1007/s00259-022-05898-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] タウオパチーにおけるミクログリアの役割―モデルマウスからの考察― (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 雑誌名: 日本認知症学会誌 巻: 36 ページ: 224-230
• [雑誌論文] 構造をもとにしたタウPETプローブ開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦, 山口 芳樹, 樋口 真人
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 283 ページ: 1144-1149
• [雑誌論文] Endothelial expression of human amyloid precursor protein leads to amyloid β in the blood and induces cerebral amyloid angiopathy in knock-in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachida Yuriko、Miura Saori、Muto Yui、Takuwa Hiroyuki、Sahara Naruhiko、Shindo Akihiro、Matsuba Yukio、Saito Takashi、Taniguchi Naoyuki、Kawaguchi Yasushi、Tomimoto Hidekazu、Saido Takaomi、Kitazume Shinobu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - 号: 6 ページ: 101880-101880
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MRS-measured glutamate versus GABA reflects excitatory versus inhibitory neural activities in awake mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takado Yuhei、Takuwa Hiroyuki、Sampei Kazuaki、Urushihata Takuya、Takahashi Manami、Shimojo Masafumi、Uchida Shoko、Nitta Nobuhiro、Shibata Sayaka、Nagashima Keisuke、Ochi Yoshihiro、Ono Maiko、Maeda Jun、Tomita Yutaka、Sahara Naruhiko、Near Jamie、Aoki Ichio、Shibata Kazuhisa、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 巻: 42 号: 1 ページ: 197-212
  • DOI: 10.1177/0271678x211045449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A genetically targeted reporter for PET imaging of deep neuronal circuits in mammalian brains (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M、Ono M、Takuwa H、Mimura K、Nagai Y、Fujinaga M、Kikuchi T、Okada M、Seki C、Tokunaga M、Maeda J、Takado Y、Takahashi M、Minamihisamatsu T、Zhang M‐R、Tomita Y、Suzuki N、Maximov A、Suhara T、Minamimoto T、Sahara N、Higuchi M
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 40 号: 22
  • DOI: 10.15252/embj.2021107757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neurodegenerative processes accelerated by protein malnutrition and decelerated by essential amino acids in a tauopathy mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato H、Takado Y、Toyoda S、Tsukamoto-Yasui M、Minatohara K、Takuwa H、Urushihata T、Takahashi M、Shimojo M、Ono M、Maeda J、Orihara A、Sahara N、Aoki I、Karakawa S、Isokawa M、Kawasaki N、Kawasaki M、Ueno S、Kanda M、Nishimura M、Suzuki K、Mitsui A、Nagao K、Kitamura A、Higuchi M
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 43 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd5046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] タウオパチーに対する核酸医薬・mRNA医薬開発に向けて：タウ病態の標的分子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会 第37回日本老年精神医学会 合同開催
  • 招待講演
• [学会発表] イメージングに基づく認知症医生物学 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第11回認知症予防学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Investigating phase transition of tau protein as a singularity point of neurodegenerative diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: Neuro2022, 日本神経化学会、日本神経科学会
• [学会発表] Crosstalk between neurodegeneration and neuroinflammation in mouse models of tauopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: IUBMB Focused Meeting on Neurodegenerative Diseases, International Union of Biochemistry and Molecular biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症早期診断を目指した生体イメージングバイオマーカーの探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第60回日本生体医工学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症における恒常性ミクログリア動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演