迷走神経を介する脳-腸相関に基づくストレス性精神障害の病態解明

• 研究領域: グリアデコーディング：脳－身体連関を規定するグリア情報の読み出しと理解
• 研究課題/領域番号: 21H05612
• 研究種目: 学術変革領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
• 研究期間 (年度): 2021-09-10 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 炎症 / ストレス / うつ病 / 腸内細菌 / 腸-脳相関 / 迷走神経 / 代謝物 / 脳ー腸相関 / レジリエンス / うつ症状 / ストレス性精神障害

研究開始時の研究の概要

ストレスは多くの精神疾患の発症に関係している。また同じストレスを受けても、個々の適応力の差で、脆弱性とレジリエンスに分かれるが、これらの二つの違いを説明できる生物学的機序は明らかでない。応募者らは、これまでストレス後の脆弱性とレジリエンスに、迷走神経を介する脳-腸相関が重要な役割を果たしている事を報告した。本研究において、社会的敗北ストレスを施行してもうつ様行動を示さなかったEphx2遺伝子欠損マウスおよびArid5a遺伝子欠損マウスを用いて、脆弱性・レジリエンスの生物学的機序を迷走神経を介する脳-腸相関と脳グリア細胞の視点から明らかにする。

研究実績の概要

炎症はうつ病などの精神疾患の発症に深く関わっている。一方、近年話題になっている腸-脳相関は、腸内細菌が生成する様々な代謝物を介して、身体の恒常性維持や様々な疾患の発症に関与している。またストレス等による腸内細菌叢および代謝物の異常が炎症を引き起こし、うつ病などの精神疾患の発症に繋がると推測されている。
ニコチン受容体のサブタイプの一つであるα7ニコチン受容体は、脳だけでなく、末梢の炎症に重要な役割を担っている。以前我々は、α7ニコチン受容体遺伝子欠損マウスが炎症を示し、うつ様行動を示すことを報告した。今回、うつ様行動を示すα7ニコチン受容体遺伝子欠損マウスの腸内細菌（糞）を野生型マウス（抗生剤処置）に経口投与するとうつ様行動を示す事、また横隔膜下の迷走神経を切断すると腸内細菌（糞）を投与してもうつ様行動を示さないことを報告した。さらに、うつ様行動を示すα7ニコチン受容体遺伝子欠損マウスの横隔膜下の迷走神経を切断するとうつ様行動を示さないこと、また腸内細菌や細菌が生成する代謝物の関与が示唆された。今回の研究成果は、迷走神経を介する腸-脳相関がα7ニコチン受容体遺伝子欠損マウスのうつ様行動に関係していることを見出した。
クプリゾンを含む餌をマウスに与えると、脳において脱髄が生じ、多発性硬化症のモデル動物として使用される。今回、横隔膜下の迷走神経を切断すると、クプリゾンを含む餌を与えても、脳における脱髄が生じないことを見出し、この作用に腸内細菌が生成する代謝物を含む腸-脳相関が寄与している可能性を報告した。
本研究結果から、様々な中枢神経系の疾患の発症には、迷走神経を介する腸-脳相関が重要な役割を果たしている可能性を見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 鄭州大学/四川大学/同済医学院(中国)
• [国際共同研究] Southwest University(中国)
• [雑誌論文] Key role of the gut-microbiota-brain axis via the subdiaphragmatic vagus nerve in demyelination of the cuprizone-treated mouse brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Eguchi A, Yang Y, Chang L, Wan X, Shan J, Qu Y, Ma L, Mori C, Yang J, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 176 ページ: 105951-105951
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2022.105951
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repeated use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine is associated with the resilience in mice after chronic social defeat stress: A role of gut-microbiota-brain axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Qu Y, Eguchi A, Wan X, Ma L, Chang L, Shan J, Yang Y, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 320 ページ: 115020-115020
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2022.115020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arketamine for cognitive impairment in psychiatric disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: in press 号: 7 ページ: 1513-1525
  • DOI: 10.1007/s00406-023-01570-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial effects of arketamine on the reduced bone mineral density in susceptible mice after chronic social defeat stress: Role of the gut-microbiota-bone-brain axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Wan X, Eguchi A, Chang L, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 228 ページ: 109466-109466
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2023.109466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal compositions of gut microbiota and metabolites are associated with susceptibility versus resilience in rats to inescapable electric stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Eguchi A, Fujita Y, Wan X, Chang L, Yang Y, Shan J, Qu Y, Ma L, Shirayama Y, Mori C, Yang J, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 331 ページ: 369-379
  • DOI: 10.1016/j.jad.2023.03.073
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of (R)-ketamine on reduced bone mineral density in ovariectomized mice: A role of gut microbiota (2022)
  • 著者名/発表者名: Wan X, Eguchi A, Fujita Y, Ma L, Wang X, Yang Y, Qu Y, Chang L, Zhang J, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 213 ページ: 109139-109139
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109139
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fecal microbiota transplantation from patients with rheumatoid arthritis causes depression-like behaviors in mice through abnormal T cells activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Pu Y, Zhang Q, Tang Z, Lu C, Wu L, Zhong Y, Chen Y, Hashimoto K, Luo Y, Liu Y
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 223-223
  • DOI: 10.1038/s41398-022-01993-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gut-microbiota-brain axis in the vulnerability to psychosis in adulthood after repeated cannabis exposure during adolescence (2022)
  • 著者名/発表者名: Wan X, Eguchi A, Qu Y, Yang Y, Chang L, Shan J, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: 272(7) 号: 7 ページ: 1297-1309
  • DOI: 10.1007/s00406-022-01437-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gut-microbiota-brain axis by bile acids in depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 巻: 76(7) 号: 7 ページ: 281-281
  • DOI: 10.1111/pcn.13370
  • 査読あり
• [雑誌論文] 10.1016/j.neubiorev.2022.104762 (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Yang J, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neurosci Biobehav Rev 巻: 139 ページ: 104762-104762
  • DOI: 10.1016/j.neubiorev.2022.104762
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-lasting beneficial effects of maternal intake of sulforaphane glucosinolate on gut microbiota in adult offspring (2022)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Chang L, Liu G, Wang X, Yang Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 109 ページ: 109098-109098
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109098
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The gut-liver axis in sepsis: interaction mechanisms and therapeutic potential (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Liu H, Hashimoto K, Yuan S, Zhang J
  • 雑誌名: Crit Care 巻: 26(1) 号: 1 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1186/s13054-022-04090-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depression-like behaviors in mouse model of Sjogren's syndrome: A role of gut-microbiota-brain axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Pu Y, He Y, Zhao X, Zhang Q, Wen J, Hashimoto K, Liu Y
  • 雑誌名: Pharmacol Biochem Behav 巻: 219 ページ: 173448-173448
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2022.173448
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of spleen nerve denervation on depression-like phenotype, systemic inflammation, and abnormal composition of gut microbiota in mice after administration of lipopolysaccharide: A role of brain-spleen axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Zhang J, Fujita Y, Shinno-Hashimoto H, Shan J, Wan X, Qu Y, Chang L, Wang X, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 317 ページ: 156-165
  • DOI: 10.1016/j.jad.2022.08.087
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A role of gut-microbiota-brain axis via subdiaphragmatic vagus nerve in depression-like phenotypes in Chrna7 knock-out mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Eguchi A, Wan X, Chang L, Wang X, Qu Y, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 120 ページ: 110652-110652
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2022.110652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of broad-spectrum antibiotics on the gut-microbiota-spleen-brain axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Wan X, Eguchi A, Sakamoto A, Fujita Y, Yang Y, Qu Y, Hatano M, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Brain Behav Immun Health 巻: 27 ページ: 100573-100573
  • DOI: 10.1016/j.bbih.2022.100573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial depletion and abnormalities in gut microbiota composition and short-chain fatty acids in mice after repeated administration of colony stimulating factor 1 receptor inhibitor PLX5622 (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Ishima T, Wan X, Wei Y, Chang L, Zhang J, Qu Y, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Eur Arch psychiatry Clin Neurosci 巻: 272(3) 号: 3 ページ: 483-495
  • DOI: 10.1007/s00406-021-01325-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain-gut-microbiota axis in depression: A historical overview and future directions (2022)
  • 著者名/発表者名: Chang L, Wei Y, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Brain Res Bull 巻: 182 ページ: 44-56
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain-spleen axis in health and diseases: A review and future perspective (2022)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Wang T, Liao L, Fan X, Chang L, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Brain Res Bull 巻: 182 ページ: 130-140
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ingestion of Faecalibaculum rodentium causes depression-like phenotypes in resilient Ephx2 knock-out mice: A role of brain-gut-microbiota axis via the subdiaphragmatic vagus nerve (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang S, Ishima T, Qu Y, Shan J, Chang L, Wei Y, Zhang J, Pu Y, Fujita Y, Tan Y, Wang X, Ma L, Wan X, Hammock BD, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 292 ページ: 565-573
  • DOI: 10.1016/j.jad.2021.06.006
  • 査読あり / 国際共著