| 研究領域 | 脳の若返りによる生涯可塑性誘導ーｉＰｌａｓｔｉｃｉｔｙー臨界期機構の解明と操作 |
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| 研究課題/領域番号 |
21H05686
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅲ)
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
田渕 克彦 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20546767)
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| 研究期間 (年度) |
2021-09-10 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
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| キーワード | 自閉症 / Neuroligin-3 / IQSEC2 / X染色体不活性化 / CRISPR/Cas9 / 神経発達障害 / IQSEC3 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
シナプス接着因子neuroligin-3は、自閉症の原因遺伝子のうちの一つとして知られており、自閉症患者から見つかったneuroligin-3の遺伝子変異を導入したマウスは自閉症疾患モデルとして確立されている。本研究は、このマウスの大脳前頭前皮質でneuroligin-3の遺伝子に操作を加えることにより、自閉症の病態が確立された後、遺伝子治療により自閉症を改善する方法を模索するものである。
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| 研究実績の概要 |
自閉症関連シナプス分子Neuroligin-3は、機能獲得型変異で自閉症を引き起こすと考えられていて、ミスセンス変異であるR451C変異を導入したNeuroligin-3 R451Cマウスは自閉症に関連した社会行動の異常が見られるのに対し、Neuroligin-3 KOマウスでは、社会行動の異常が見られないことが知られていた。Neuroligin-3 R451Cマウスは、作成時にR451C変異を導入したneuroligin-3遺伝子のexon7の両端にloxPを挿入してあり、Cre組換え酵素依存的にノックアウトに切り替えられるように設計してある。Neuroligin-3 R451Cの雄成獣マウスの内側前頭前皮質に、Cre組換え酵素を発現するアデノ随伴ウィルス（AAV）を導入して、この領域特異的にR451C変異からノックアウトに切り替えると、3-chamberテストにおいて、社会嗜好性、社会新奇嗜好性の異常が改善される結果を得た。また、R451C変異マウスでは、急性脳スライスで、内側前頭前皮質第5層の錐体ニューロンのAMPA受容体性シナプス応答が亢進し、GABA受容体性シナプス応答が低下していたが、Cre組換え酵素によりノックアウトに切り替えると、これらが野生型と同程度まで戻った。また、R451Cマウスでは、PV陽生ニューロンの発火率が低下していたが、ノックアウトに切り替えると、これも野生型と同程度まで回復した。これらのことから、自閉症の臨界期を過ぎて、自閉症の病態が確立した後での遺伝学的介入で、シナプス機能の異常や社会行動の異常が改善できることを見出した。その他、CASK異常症のモデルマウス、SIK1モデルマウスでも、臨界期と神経発達障害との関係に関する研究を行い論文を発表した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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