認知学習と精神疾患病態の臨界期におけるドーパミン神経伝達機構の解析

• 研究領域: 脳の若返りによる生涯可塑性誘導ーｉＰｌａｓｔｉｃｉｔｙー臨界期機構の解明と操作
• 研究課題/領域番号: 21H05694
• 研究種目: 学術変革領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 疋田 貴俊 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (70421378)
• 研究期間 (年度): 2021-09-10 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 神経回路 / 大脳基底核 / ドーパミン / 精神疾患 / 臨界期 / 社会的孤立 / 遺伝-環境相互作用

研究開始時の研究の概要

臨界期での社会的孤立ストレスにより発症する精神疾患遺伝モデルマウスを用いて、神経回路病態を明らかにする。特に、ドーパミン動態と大脳基底核神経回路に着目し、モデルマウスの認知行動中のドーパミンイメージングおよび回路特異的なカルシウムイメージングを行う。また、同定した神経回路病態を是正する回路操作を行い、モデルマウスの認知行動の正常化を試みる。これらから、認知行動の回路機構の理論化を行い、臨界期の操作・再開における標的を推定する。

研究実績の概要

本研究は、ドーパミン動態と大脳基底核神経回路に着目し、精神疾患の発症における臨界期機構の解明を目的とした。本年度は、大脳基底核神経回路において、ドーパミン入力を受けるD1経路とD2経路の認知行動における役割を、可逆的神経伝達阻止法、DREADD法、光遺伝学手法による神経回路操作および回路特異的なカルシウムイメージングにより明らかにすることを目的とした。
研究代表者が開発した大脳基底核神経回路に特異的な可逆的神経伝達阻止法を用いて、　ドーパミンD1受容体を発現する側坐核中型有棘神経細胞(D1ニューロン)とドーパミンD2受容体を発現する側坐核中型有棘神経細胞（D2ニューロン）のそれぞれ特異的に破傷風菌毒素を発現させることで神経伝達遮断を行い、Attentional set-shifting課題への影響を調べた。その結果、Attentional set-shifting課題における逆転課題において、側坐核のD2ニューロンが重要な役割を担っていることを示した。
さらに、視覚性図形弁別学習課題において、無報酬と図形(CS-)を関連付けさせ、CS-への反応を抑制する必要のある認知行動課題を開発し、行動中のD1ニューロンとD2ニューロンの神経活動を回路特異的なカルシウムイメージングを行い、小型顕微鏡により一細胞レベルで観察した。すると、D2ニューロンが無報酬の結果（誤答）の直後のタイミングで特異的に活性化していることがわかった。そこで、光遺伝学手法により、活性化しているタイミングでD2ニューロンの光による抑制を行うと、次の試行での課題正答率が低下することが示された。このことは、誤答直後のD2ニューロンの活性化が同じ失敗を繰り返さないために必要であることを示す。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ブリュッセル自由大学(ベルギー)
• [国際共同研究] トロント大学/ブリティッシュ・コロンビア大学(カナダ)
• [国際共同研究] ジョンズ・ホプキンス大学/ソーク研究所/マサチューセッツ工科大学(米国)
• [雑誌論文] Error-related signaling in nucleus accumbens D2 receptor-expressing neurons guides inhibition-based choice behavior in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Tadaaki、Attachaipanich Suthinee、Hamaguchi Kosuke、Lazarus Michael、de Kerchove d’Exaerde Alban、Macpherson Tom、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 2284-2284
  • DOI: 10.1038/s41467-023-38025-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: Circuit, molecular, and developmental mechanisms in decision-making behavior (2023)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Niwa Minae、Morishita Hirofumi、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 17 ページ: 1192237-1192237
  • DOI: 10.3389/fnins.2023.1192237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Importin α3 (KPNA3) Deficiency Augments Effortful Reward-Seeking Behavior in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Aomine Yoshiatsu、Sakurai Koki、Macpherson Tom、Ozawa Takaaki、Miyamoto Yoichi、Yoneda Yoshihiro、Oka Masahiro、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.905991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleus Accumbens Core Dopamine D2 Receptor-Expressing Neurons Control Reversal Learning but Not Set-Shifting in Behavioral Flexibility in Male Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Kim Ji Yoon、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 885380-885380
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.885380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Computational Mechanisms of Osmoregulation: A Reinforcement Learning Model for Sodium Appetite (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchida Yuuki、Hikida Takatoshi、Yamashita Yuichi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 857009-857009
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.857009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trends in Big Data Analyses by Multicenter Collaborative Translational Research in Psychiatry (2022)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Onitsuka, Yoji Hirano, Kiyotaka Nemoto, Naoki Hashimoto, Itaru Kushima, Daisuke Koshiyama, Michihiko Koeda, Tsutomu Takahashi, Yoshihiro Noda, Junya Matsumoto, Kenichiro Miura, Takanobu Nakazawa, Takatoshi Hikida, Kiyoto Kasai, Norio Ozaki, Ryota Hashimoto
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1111/pcn.13311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vrk2 deficiency elicits aggressive behavior in female zebrafish (2022)
  • 著者名/発表者名: Umeda Ryohei、Teranishi Hitoshi、Hada Kazumasa、Shimizu Nobuyuki、Shiraishi Hiroshi、Urushibata Hirotaro、Lai Shaohong、Shide Masahito、Carrasco Apolinario Magdeline E.、Higa Ryoko、Shikano Kenshiro、Shin Toshitaka、Mimata Hiromitsu、Hikida Takatoshi、Hanada Toshikatsu、Hanada Reiko
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 27(4) 号: 4 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1111/gtc.12924
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of sensorimotor gating via Disc1/Huntingtin-mediated Bdnf transport in the cortico-striatal circuit (2022)
  • 著者名/発表者名: Jaaro-Peled H、Kumar S、Hughes D、Sumitomo A、Kim S-H、Zoubovsky S、Hirota-Tsuyada Y、Zala D、Bruyere J、Katz BM.、Huang B、Flores R、Narayan S、Hou Z、Economides AN、Hikida T、Wetsel WC、Deisseroth K、Mori S、Brandon NJ、Tanaka M、Ishizuka K、Houslay MD、Saudou F、Dzirasa K、Sawa A、Tomoda T
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 3 ページ: 1805-1815
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01389-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Importin α1/KPNA1 deletion and adolescent social isolation stress on psychiatric disorder-associated behaviors in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Koki, Itou Taichi, Morita Makiko, Kasahara Emiko, Moriyama Tetsuji, Macpherson Tom, Ozawa Takaaki, Miyamoto Yoichi, Yoneda Yoshihiro, Sekiyama Atsuo, Oka Masahiro, Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 11 ページ: e0258364-e0258364
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0258364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Shinobu, Toriumi Kazuya (4番目/24人中), et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 46 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parallel and hierarchical neural mechanisms for adaptive and predictive behavioral control (2021)
  • 著者名/発表者名: Tom Macpherson, Masayuki Matsumoto, Hiroaki Gomi, Jun Morimoto, Eiji Uchibe, Takatoshi Hikida
  • 雑誌名: Neural Networks 巻: 144 ページ: 507-521
  • DOI: 10.1016/j.neunet.2021.09.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural and Artificial Intelligence: A brief introduction to the interplay between AI and neuroscience research (2021)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Churchland Anne、Sejnowski Terry、DiCarlo James、Kamitani Yukiyasu、Takahashi Hidehiko、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Neural Networks 巻: 144 ページ: 603-613
  • DOI: 10.1016/j.neunet.2021.09.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Analysis of dopamine dynamics in cortex, striatum, and amygdala during differential auditory fear conditioning in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Ozawa, Kazuhiro Umemoto, Moe Nakamura, Ryotaro Iwamoto, Yuma Matsumoto, Tomohiro Shibata, Yoshinobu Oyama, Tom Macpherson, Takatoshi Hikida.
  • 学会等名: IRCN-iPlasticity International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Dopamine neurotransmission mechanisms in the nucleus accumbens for flexible cognitive behavior. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hikida T, Nishioka T, Macpherson T, Hamaguchi K
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Extracellular sugar modification regulates neuronal signaling in the nucleus accumbens. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masu M, Miya K, Masu K, Okada T, Ohta K, Macpherson T, Hikida T, Suzuki E, Momiyama T.
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Cell-type-specific control of reward and aversive signaling in the nucleus accumbens. (2023)
  • 著者名/発表者名: Macpherson T, Attachaipanich S, Nishioka T, Ozawa T, Hikida T
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Neural mechanism of salt and umami seeking behavior (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Shibata T, Oyama Y, Abe M, Goto K, Yonemaru H, Matsumoto Y, Iwamoto R, Sakurai K, Macpherson T, Hikida T
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Neural mechanisms for the strategy to avoid a choice that leads to negative outcome in visual discrimination learning. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takatoshi Hikida, Tadaaki Nishioka, Tom Macpherson, Kosuke Hamaguchi
  • 学会等名: 4th International Touchscreen Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell type-specific control of reward learning in the brain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tom Macpherson, Takatoshi Hikida
  • 学会等名: The 17th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Effects of Importin α1(KPNA1) depletion and adolescent social stress on psychiatric disorder-associated behaviors in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakurai K, Kasahara E, Ozawa T, Macpherson T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Sekiyama A, Oka M, Hikida T.
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Motivational increase and brain network variation based on functional connectivity in Importin α3 (KPNA3) deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Aomine Y, Sakurai K, Macpherson T, Ozawa T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Oka M, Hikida T
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Motivational increase and brain network variation based on functional connectivity in Importin α3 (KPNA3) deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikida T, Aomine Y, Sakurai K, Macpherson T, Ozawa T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Oka M.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 行動柔軟性における側坐核の並列神経回路機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊、マクファーソン トム.
  • 学会等名: Neuro2022
  • 招待講演
• [学会発表] 柔軟な認知行動のための神経回路機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 側坐核のドーパミン動態の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 第19回COCORO会議、第19回脳表現型の分子メカニズム研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知学習と精神疾患病態の大脳基底核神経回路機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 臨界期生物学】第11回「オンライン研究交流会」
  • 招待講演
• [学会発表] Diverse activity patterns of medium spiny neurons in the nucleus accumbens in reward and aversion. (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊、マクファーソン トム
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Homeostatic regulation of neural circuit mechanisms in flexible cognitive behavior and psychiatric disorders. (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 腹側淡蒼球のドーパミンの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 第17回COCORO会議、第17回脳表現型の分子メカニズム研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Distinct Roles of Dopamine D1 and D2 Receptor-expressing Neurons in the Nucleus Accumbens for a Strategy Dependent Decision Making. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Nishioka, Tom Macpherson, Kosuke Hamaguchi, Takatoshi Hikida.
  • 学会等名: Neuroscience 2021, 50th Annual meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct Roles of Dopamine D1 and D2 Receptor-expressing Neurons in the Nucleus Accumbens for a Strategy Dependent Decision Making. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Nishioka, Tom Macpherson, Kosuke Hamaguchi, Takatoshi Hikida.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [備考] 同じ失敗を繰り返さないために必要な脳内メカニズムを解明
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp/achievements/20230428/