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造血幹細胞の運命を支配するG2期細胞内シグナルの解析

公募研究

研究領域細胞周期フロンティア-増殖と分化相関
研究課題/領域番号 22019005
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関慶應義塾大学 (2011)
東京大学 (2010)

研究代表者

依馬 秀夫  慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (50344445)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
2011年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2010年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
キーワード発生・分化 / 幹細胞 / 細胞周期 / 細胞内シグナル / 造血幹細胞 / 細胞分化 / 自己複製
研究概要

本研究は「造血幹細胞が分化するかどうかの分岐点は細胞周期のG_2期にあることを仮定し、その運命選択に関わるシグナル分子を明らかにする」ことを目的とした。私たちは純化した造血幹細胞を特定のサイトカイン存在下で培養するとほぼ同期して細胞周期に入り、平均約48時間で1回転することを明らかにした。さらに、少なくとも培養24時間以内は造血幹細胞活性が変化しないこと、また、シングルセルレベルの実験から、M期を境に造血幹細胞活性が変化することを明らかにした。また、細胞内シグナル伝達の解析から、造血幹細胞刺激直後に活性化したシグナルは数時間後に一旦不活性化されるが、その後のG_2期に特定のシグナルが再活性化されることを見出した。これらのデータは造血幹細胞刺激直後の細胞内シグナルは細胞周期開始に必要であるが細胞の運命決定には関与しないこと、運命の選択はG_2/M期に行われることを示唆していた。本研究では造血幹細胞の細胞周期における自己複製シグナルを同定することを試みた。純化した造血幹細胞をフローサイトメトリーを用いて分離しStem cell factorとトロンボポエチン存在下で無血清培養を行い、培養前の細胞、培養6時間、12時間、24時間、48時間後に回収した細胞に対し、各種のシグナル分子に対する抗体を用いて、single-cell immunostainingを行った。その結果からG_2期においてJak2のリン酸化が細胞の運命選択に大きな影響を与えていことを示唆するデータを得た。Jak2/Stat5シグナル伝達系活性化の意義を解析するために、Stat5の特異的結合部位を含むプロモーターの下流で蛍光色素を発現するリポーターマウスの作成を試みた。しかし、残念ながら期待通りのマウスが得られなかった。一方、本研究において造血幹細胞のG_0期制御についても解析したが、骨髄内のシュワン細胞がニッチ細胞の一員として、TGFβの活性化に関与していることを見出した。申請者らは、以前、TGFβが造血幹細胞のG_0期維持に重要な働きをしていることを報告しており、これを裏付けた。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2012 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (2件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Homeostasis of hematopoietic stem cells regulated by the myelop roliferative disease associated-gene product Lnk/Sh2b3 via Bcl-xL2012

    • 著者名/発表者名
      Suzuki N, Yamazaki S, et al
    • 雑誌名

      Exp Hematol

      巻: 40 号: 2 ページ: 166-174

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2011.11.003

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche2011

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki S, Ema H, Karlsson G, Yamaguchi T, Miyoshi H, Shioda S, Taketo MM, Karlsson S, Iwama A, Nakauchi H
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 147 号: 5 ページ: 1146-1158

    • DOI

      10.1016/j.cell.2011.09.053

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional characterization of hematopoietic stem cells in the spleen2011

    • 著者名/発表者名
      Morita, Y., et al.
    • 雑誌名

      Exp Hematol

      巻: 39 ページ: 351-359

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heterogeneity and hierarchy within the most primitive hematopoietic stem cell compartment2010

    • 著者名/発表者名
      Morita, Y., et al.
    • 雑誌名

      J Exp Med

      巻: 207 ページ: 1173-1182

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mice lacking Dok-1, Dok-2, and Dok-3 succumb to aggressive histiocytic sarcoma2010

    • 著者名/発表者名
      Mashima, R., et al.
    • 雑誌名

      Lab Invest

      巻: 90 ページ: 1357-1364

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Megakaryocyte Lineage Commitment in Hematopoietic Stem Cells2011

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto M, Morita Y, et al
    • 学会等名
      ASH annual meeting
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2011-12-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 造血幹細胞とiPS細胞2010

    • 著者名/発表者名
      依馬秀夫, 他
    • 学会等名
      第31回日本再生・炎症医学会
    • 発表場所
      東京 京王プラザホテル
    • 年月日
      2010-08-05
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] Principles of Hematopoietic Stem Cell Biology2010

    • 著者名/発表者名
      Ema H., et al.
    • 出版者
      Human Press
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/lab/stemcell

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

URL: 

公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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