ROCOキナーゼファミリーLRRK1による細胞質分裂制御機構

• 研究領域: 細胞周期フロンティア-増殖と分化相関
• 研究課題/領域番号: 22019015
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 松本 邦弘 名古屋大学, 大学院・理学研究科, 教授 (70116375)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円); 2011年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2010年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
• キーワード: LRRK1 / PLK1 / 紡錘体配向 / 中心体 / キナーゼ / 細胞質分列 / 細胞周期制 / スピンドル / セントロゾーム

研究概要

申請者らのグループは、MAPキナーゼ(MAPK)を中心としたシグナル伝達機構の解析を行って来た。これらのシグナル伝達経路は細胞機能の様々な局面で重要な役割を果たしている。最近我々は、MAPKKK様キナーゼドメインを持つROCOキナーゼファミリーLRRK1が、細胞分裂期に重要な役割を果たすことを見いだした。siRNAを用いて内在性LRRK1をノックダウンすると、細胞質分裂異常及びM期紡錘体の配向異常が生じる。そこでLRRK1による紡錘体配向制御の作用機序を検討したところ、LRRK1はM期キナーゼPLK1(Polo-like kinase 1)と相互作用し機能していることが明らかとなった。LRRK1はPLK1のPolo-boxドメインを介してPLK1と結合し、PLK1によってリン酸化される。我々は、PLK1によるLRRK1のリン酸化部位を同定し、この部位に対する変異体を用いた解析を行なった。その結果、PLK1によるLRRK1のリン酸化は紡錘体配向制御に必須であることを明らかにした。さらに、PLK1によってリン酸化されたLRRK_1は中心体に強く局在し、M期中心体成熟に重要であることを明らかにした。M期中心体成熟は、主に星状体微小管の形成に重要であることが知られている。星状体微小管は中心体から細胞膜へと伸び、細胞膜と相互作用することで"pulling force"を生じ、紡錘体の配向及び細胞内での位置決めに機能している。我々の研究から、LRRK1はPLK1とともにM期中心体成熟及び星状体微小管形成の制御に機能し、その結果、紡錘体配向を制御していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] EGFR-dependent phosphorylation of leucine-rich repeat kinase LRRK1 is important for proper endosomal trafficking of EGFR (2012)
  • 著者名/発表者名: Kouki Ishikawa, Atsuki Nara, Kunihiro Matsumoto, Hiroshi Hanafusa
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 7 号: 7 ページ: 1294-1306
  • DOI: 10.1091/mbc.e11-09-0780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase LRRK1 regulates endosomal trafficking of the EGF receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa, H., Ishikawa, K., Kedashiro, S., Saigo, K., Iemura, S., 4 Natsume, T., Komada, M., Shibuya, H., Nara, A., and Matsumoto, K
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 2 号: 1 ページ: 158-158
  • DOI: 10.1038/ncomms1161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homo-dimerization of Nemo-like kinase is essential for activation and nuclear localization (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishitani, S., Inaba, K., Matsumoto, K., and Ishitani, T
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 22 号: 2 ページ: 266-277
  • DOI: 10.1091/mbc.e10-07-0605
  • NAID: 120004979399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase LRRK1 regulates endosomal trafficking of the EGF receptor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa, H., Ishikawa, K., Kedashiro, S., Saigo, K., Iemura, S., Natsume, T., Komada, M., Shibuya, H., Nara, A., Matsumoto, K.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 2 ページ: 158-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAK1 signaling maintains intestinal integrity by preventing accumulation of reactive oxygen species in the intestinal epithelium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajino-Sakamoto, R., Omori, E., Nighot, P.K., Blikslager, A.T., Matsumoto, K., Ninomiya-Tsuji, J.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 185 ページ: 4729-4737
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ERK MAPK pathway regulates longevity through SKN-1 and insulin-like signaling in C.elegans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuyama, T., Inoue, H., Ookuma, S., Satoh, T., Kano, K., Honjoh, S., Hisamoto, N., Matsumoto, K., Nishida, E.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 30274-30281
  • 査読あり
• [学会発表] PLK-LRRK1経路によるM期紡錘体配向の制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 花房洋
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] LRRK1はM期における中心体成熟に必要である (2010)
  • 著者名/発表者名: 手塚基弘、花房洋、松本邦弘
  • 学会等名: 第62回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-06-19