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凝集性異常タンパク質の脱凝集を介した細胞内分解機構

公募研究

研究領域タンパク質社会の研究の総合的推進
研究課題/領域番号 22020003
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関秋田大学

研究代表者

久保田 広志  秋田大学, 工学資源学研究科, 教授 (80332724)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
6,200千円 (直接経費: 6,200千円)
2011年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2010年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
キーワード神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 筋萎縮性側索硬化症 / タンパク質凝集 / オリゴマー / 蛍光イメージング / 神経細胞死 / タンパク質分解
研究概要

アルツハイマー病、パーキンソン病など代表される神経変性疾患においては、異常タンパク質が凝集する過程で神経細胞死を引き起こすことが、疾患発症の原因と考えられている。しかしながら、この細胞毒性の分子メカニズムについては不明な点が多く、特に、なぜ異常タンパク質が神経細胞を特異的に傷害するのかについては、ほとんど解っていない。最近、我々は、神経変性疾患の一つである筋萎縮性側索硬化症の原因タンパク質SOD1の変異体を培養細胞に発現させ、プロテアソーム阻害剤を作用させると細胞質内に一旦凝集体を形成するが、その後でプロテアソーム阻害剤を除去すると、脱凝集することを見出した。このことは、細胞質中に、異常タンパク質の凝集体を脱凝集して分解へと導くシステムが存在していることを強く示唆している。本研究課題では、この「脱凝集を介した分解系」により凝集タンパク質を分解する分子メカニズムを、これを担う分子群の役割とともに明らかにすることを目的とした。本年度は、前年度までに同定した変異SOD1結合タンパク質の機能解析を中心に研究を進めた。その結果、これまでタンパク質の凝集/脱凝集との関わりが知られていなかった新しい細胞骨格依存的輸送系が、変異SOD1タンパク質の凝集/脱凝集に強く関わっていることを見出した。この細胞骨格依存的翰送系に関与するタンパク質の機能を抑制すると、変異SOD1の凝集が促進され、脱凝集が抑制された。さらに、この輸送に関わると考えられるモータータンパク質を過剰発現すると、凝集が抑制された。よって、この細胞骨格依存的輸送系は、変異SOD1を始めとする異常タンパク質の凝集/脱凝集を制御することで、細胞内における異常蛋白質の品質管理において重要な働きを担っているものと考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞内で異常蛋白質の凝集/脱凝集を制御する新しい細胞骨格依存的輸送系を同定できたから

今後の研究の推進方策

今回の研究で見出した異常蛋白質の凝集/脱凝集を制御する新しい細胞骨格依存的輸送系のタンパク質品質管理における役割、特にタンパク質分解との具体的なつながりを明らかにしてゆくことで、異常蛋白質の分解を制御できる系を確立し、神経変性疾患の予防や治療に役立つようにしてゆきたい。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (10件)

  • [雑誌論文] Cytosolic chaperonin CCT possesses GTPase activity2011

    • 著者名/発表者名
      Noguchi, et al
    • 雑誌名

      Am.J.Mol.Biol.

      巻: 1 号: 03 ページ: 123-130

    • DOI

      10.4236/ajmb.2011.13013

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protective role of the ubiquitin binding protein Tollip against the toxicity of polyglutamine-expansion proteins2011

    • 著者名/発表者名
      Oguro, et al
    • 雑誌名

      Neurosci.Lett.

      巻: 503 号: 3 ページ: 234-239

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2011.08.043

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analyzing the aggregation of polyglutamine-expansion proteins and its modulation by molecular chaperones2011

    • 著者名/発表者名
      Kubota, et al
    • 雑誌名

      Methods

      巻: 53 ページ: 267-274

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Solution structure and dynamics of mouse ARMET2010

    • 著者名/発表者名
      Hoseki, et al
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 584 ページ: 1536-1542

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increased expression of co-chaperone HOP with HSP90 and HSC70 and complex formation in human colonic carcinoma2010

    • 著者名/発表者名
      Kubota, et al
    • 雑誌名

      Cell Stress and Chaperones

      巻: 15 ページ: 1003-1011

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] シャペロニンHsp60のATP、Hsp10依存的なダブルリング化について2011

    • 著者名/発表者名
      石田竜一, 他
    • 学会等名
      第11回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      大阪市
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ポリグルタミンタンパク質凝集における分子シャペロンプレフォルディンの役割2010

    • 著者名/発表者名
      伊藤禎宣, 他
    • 学会等名
      第10回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      札幌市
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 分子シャペロンPrefoldinは変異ハンチンチンのオリゴマーおよび凝集形成を阻害して細胞死を減少させる2010

    • 著者名/発表者名
      田代絵梨佳, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会-第83回日本生化学会大会-合同大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症を引き起こす原因タンパク質の脱凝集過程と細胞毒性の関係性2010

    • 著者名/発表者名
      北村朗, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会-第83回日本生化学会大会-合同大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 免疫抑制剤MizoribineによるHSP60阻害機構の解明2010

    • 著者名/発表者名
      田名邉雅子, 他
    • 学会等名
      第5回臨床ストレス応答学会
    • 発表場所
      徳島市
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 分子シャペロンPrefoldinはポリグルタミンの凝集と細胞毒性を減少させる2010

    • 著者名/発表者名
      田代絵梨佳, 他
    • 学会等名
      第33回日本神経科学大会-第53回日本神経化学会大会-第20回日本神経回路学会大会-合同大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Molecular chaperone prefoldin blocks the formation of mutant Huntingtin oligomer and inclusion body, resulting in reduction of its Cytotoxity2010

    • 著者名/発表者名
      Tashiro, et al
    • 学会等名
      40th Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2010)
    • 発表場所
      San Diego (USA)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Formation of HOP-containing chaperone complexes and the effect of 17-AAG, an HSP90 inhibitor, on colon cancer cells2010

    • 著者名/発表者名
      Kubota, et al
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      奈良市
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ATP-dependent transition of Hsp60 from single to double rings in the presence of cochaperonin Hsp102010

    • 著者名/発表者名
      Ishida, et al
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      奈良市
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Co-chaperone HOP (HSP70/HSP90 organizing protein) has ATPase activity and changes its conformation in the presence of ATP2010

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, et al
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      奈良市
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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