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Derlinファミリーを介した新規小胞体品質管理機構の解明

公募研究

研究領域タンパク質社会の研究の総合的推進
研究課題/領域番号 22020007
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

西頭 英起  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特任研究員 (00332627)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
2010年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
キーワードタンパク質 / 小胞体ストレス / Derlin-1
研究概要

新規小胞体品質管理機構pre-emptive quality control:PQC(予防的品質管理)は、細胞レベルの実験によりその現象が観察されているものの、はたして「小胞体品質管理機構として生理的に機能しているのか?」「そこに関わる分子は何か?」について、全く明らかになっていない。我々はALS病態分子メカニズムに関する研究の過程で、Derlin-1の獲得性機能障害により、シグナル配列を持つ前駆体型タンパク質が細胞質内に蓄積することを発見した。従って実際の疾患病態において、この小胞体品質管理システムの破綻が関与していることを示唆する結果を得ている。この知見をもとに本研究では、pQCのin cellおよびin vitro再構成実験系を構築し、そこに関わる分子群の同定を行った。また、pQCの生理的意義を明らかにするために、pQCの基質となる分子の同定を下記項目に従い研究を進めた。
・精製ラット膵臓ミクロソームを用いたpQC再構成実験系を構築(in vitro)
・シグナル配列を持つ分泌タンパク質(pQC基質)の細胞質内蓄積を検出する系を構築(in cell)
・in vitro,inc cell pQCアッセイ系を用いてDerlinファミリーの役割を検討
・小胞体ストレスによって、細胞質内に蓄積するpQC基質に結合する分子を同定
・in cell pQCアッセイ系を用いて、siRNAライブラリースクリーニングによりpQC責任分子を同定・新規同定分子群の機能解析
・小胞体内腔に翻訳合成される分子(分泌タンパク質やERシャペロンなど)のなかで、pQC基質となる分子とならない分子を明らかにし、基質タンパク質の構造からpQCメカニズムを解明

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

近年小胞体ストレスに関する研究は飛躍的に進んでいる。その一方で、いまだほとんど解明されていない小胞体ストレス応答の存在も指摘されている。新規小胞体品質管理機構pQCによるストレス応答は、培養細胞レベルの実験では示されているものの、その生理的意義や、そこに関与する分子については全く報告がないのが現状である。一方、シグナル配列を持つタンパク質が小胞体移行を阻害され翻訳と同時に分解されるという本研究成果は、タンパク質の輸送・局在の観点からもユニークであり、小胞体輸送の新規制御メカニズムが明らかになったという点で、その意義はきわめて大きいため。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2012 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (13件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] CHOP is a multifunctional transcription factor in the ER stress response2012

    • 著者名/発表者名
      Nishitoh, H.
    • 雑誌名

      J Biochem

      巻: 151 号: 3 ページ: 217-9

    • DOI

      10.1093/jb/mvr143

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Apoptosis signaling kinases: from stress response to health outcomes2011

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., Naguro, I., Nishitoh, H., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
    • 雑誌名

      Antioxid. Redox Signal.

      巻: 15 号: 3 ページ: 719-761

    • DOI

      10.1089/ars.2010.3392

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ER stress-induced cell death and inflammatory signaling : a therapeutic insight into intractable diseases2011

    • 著者名/発表者名
      Shimizu, Y., et al.
    • 雑誌名

      Endoplasmic Reticulum Stress and Human Disease

      巻: (in press(掲載確定))

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response2010

    • 著者名/発表者名
      Maruyama, T., et al.
    • 雑誌名

      EMBO J.

      巻: 29 ページ: 2501-2514

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Apoptosis signaling kinases : from stress response to health outcomes

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., et al.
    • 雑誌名

      Antioxid.Redox Signal

      巻: (in press(掲載確定))

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレスの役割2011

    • 著者名/発表者名
      西頭英起, 他
    • 学会等名
      日本薬学会 第131年会
    • 発表場所
      静岡
    • 年月日
      2011-03-31
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] SOD1構造変化を介した小胞体ストレス応答の生理的・病理的意義2011

    • 著者名/発表者名
      西頭英起
    • 学会等名
      奈良先端大学院大学セミナー
    • 発表場所
      奈良
    • 年月日
      2011-01-13
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Physiological and pathophysiological roles of ER stress triggered by the interaction of SOD1 with Derlin-12011

    • 著者名/発表者名
      Nishitoh, H.
    • 学会等名
      FASEB Summer Research Conference, From Unfolded Proteins in the Endoplasmic Reticulum to Disease
    • 発表場所
      Vermont USA
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ALSにおける変異型SOD1による小胞体ストレス誘導の分子メカニズム2010

    • 著者名/発表者名
      西頭英起
    • 学会等名
      第5回小胞体ストレス研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-10-29
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレスを介した運動神経細胞死の分子機構2010

    • 著者名/発表者名
      西頭英起, 他
    • 学会等名
      第19回日本Cell Death学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2010-07-31
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 小胞体ストレスを介した疾患の分子機構2010

    • 著者名/発表者名
      西頭英起, 他
    • 学会等名
      第2回シグナルネットワーク研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-05-14
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 小胞体品質管理機構とその破綻による疾患-Derlinファミリーを介した新規小胞体品質管理機構-2010

    • 著者名/発表者名
      西頭英起
    • 学会等名
      宮崎大学医学部セミナー
    • 発表場所
      宮崎
    • 年月日
      2010-04-01
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Pathophysiological roles of the interaction between SOD1 and Derlin-1 in ALS2010

    • 著者名/発表者名
      Nishitoh, H., et al.
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      奈良
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A common mechanism for ER stress by ALS-linked SOD1 mutations2010

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa, T., et al.
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      奈良
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A common mechanism for ER stress by ALS-linked SOD1 mutations2010

    • 著者名/発表者名
      藤澤貴央, 他
    • 学会等名
      東京大学 医薬連携GCOEリトリート
    • 発表場所
      幕張
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ALSにおける変異型SOD1による小胞体ストレス誘導の分子メカニズム2010

    • 著者名/発表者名
      藤澤貴央, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] SOD1-Derlin-1結合を介した小胞体ストレスの生理的意義の解明2010

    • 著者名/発表者名
      本間謙吾, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Pathophysiological roles of the interaction between SOD1 and Derlin-1 in ALS2010

    • 著者名/発表者名
      Nishitoh, H., et al.
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [産業財産権] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)の診断のための抗体2010

    • 発明者名
      西頭英起, 他
    • 権利者名
      東京大学
    • 産業財産権番号
      2010-111375
    • 出願年月日
      2010-05-13
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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