| 研究領域 | タンパク質社会の研究の総合的推進 |
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| 研究課題/領域番号 |
22020014
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
内木 宏延 福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
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| 研究分担者 |
長谷川 一浩 福井大学, 医学部, 助教 (60324159)
大越 忠和 福井大学, 医学部, 助教 (90362037)
小澤 大作 福井大学, 医学部, 特命助教 (60554524)
伴 匡人 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助教 (00579667)
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| 研究期間 (年度) |
2010 – 2011
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| 研究課題ステータス |
完了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2011年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2010年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / 透析アミロイド症 / Aβ蛋白質 / アミロイド線維 / β2-ミクログロブリン / 透析アミロイドーシス |
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| 研究概要 |
本研究は、アミロイドーシス発症の分子機構を一般的に説明する新規モデルの確立を目標とする。この為に、アルツハイマー病Aβアミロイドーシス及び長期血液透析の合併症であるβ2-ミクログロブリン(β2-m)アミロイドーシスをモデル疾患に選び、1.種々の生体分子がアミロイド線維形成を促進・阻害する分子機構を、特に細胞外分子シャペロンのアミロイド線維形成抑制機構に焦点を当て、複雑な生体分子間相互作用の精密な解析を通して疾病発症機構の観点から明らかにすること、及び2.アミロイド線維による細胞傷害機構を明らかにすることを目指す。本年度の成果:
1.Aβアミロイドが脳の血管壁に蓄積して出血を引きおこす、脳アミロイドアンギオパチーの病態モデルとして、血管平滑筋細胞の基底膜成分によるAβ(1-40)アミロイド線維形成促進効果を検討した。この為に従来の試験管内反応系の反応条件を再検討し、新規反応系を構築した。試験管内Aβアミロイド線維形成において、Aβモノマーを低濃度にすると、界面と撹拌が必須であることが判明した。そこで、線維形成を強力に誘起する気液界面を排除した上で、核形成を引きおこしにくい担体に生体因子を固定化して撹拌することで、生体分子による比較的弱い線維形成誘起能を測定できる反応系を構築した。これを用いて基底膜モデルであるMatrigelや、laminin等がAβの核形成を強く誘起することを見出した。
2.β2-mアミロイド線維による関節炎のモデルとして、培養滑膜線維芽細胞に対するβ2-mアミロイド線維の毒性を評価する手法を開発し、さらに、細胞とアミロイド線維の相互作用を直接可視化する方法を検討中である。また、細胞モデルリポソームを用いて毒性機構解析も行っている。
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