| 研究領域 | タンパク質社会の研究の総合的推進 |
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| 研究課題/領域番号 |
22020032
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 千葉科学大学 |
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研究代表者 |
金子 雅幸 千葉科学大学, 薬学部, 准教授 (10322827)
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| 研究分担者 |
野村 靖幸 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (00034041)
大熊 康修 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
友部 浩二 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (80460286)
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| 研究期間 (年度) |
2010 – 2011
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| 研究課題ステータス |
完了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2011年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2010年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | ユビキチンリガーゼ / ERAD / アルツハイマー病 / γ-セクレターゼ / APP / アミロイドβ / Notch / Dorfin / 小胞体ストレス / バイオインフォマティクス / 神経細胞 |
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| 研究概要 |
私たちはこれまで、アルツハイマー病発症に関わるAβの前駆体タンパク質APPが、ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1の基質となることを明らかにした。また、ERADに関与すると予測される新規のユビキチンリガーゼをバイオインフォマティクス的手法で51種同定し、8種の遺伝子をクローニングした。昨年度、私たちはその中からAPPのユビキチン化と分解に関与するユビキチンリガーゼとしてRNF19BおよびRNF19Bと相同性が高いユビキチンリガーゼにDorfin(RNF19A)を見出した。
興味深いことに、RNF19BとDorfinはHRD1と同様にAPPの分解に関与するものの、HRD1とは異なり、Aβの産生機構に関与することが判明した。そこで、RNF19BとDorfinが、Aβの産生におけるいずれのステップに関与するか検討したところ、γ-セクレターゼによるAPPのC末端断片(CTF)の切断に関与することが明らかとなった。また、γ-セクレターゼは、APP-CTF以外にも細胞分化に必要なNotchの切断に関わることが知られている。そこでさらに、RNF19BとDorfinのNotch切断への関与を検討したところ、Notchの切断には影響しないことが証明された。これらの結果より、RNF19BとDorfinは、γ-セクレターゼによるAPP特異的なプロセシングに関与することが示された。したがって、RNF19BやDorfinもしくはその関連分子をターゲットとした薬物は、これまで副作用が問題となっているγ-セクレターゼ阻害薬とは異なり、Notchに影響しないAβ産生抑制薬として、新しい作用機序に基づくアルツハイマー病治療薬となる可能性が考えられる。
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