グルココルチコイド作用メカニズム解析による新しい免疫難病治療戦略の構築

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 22021007
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 北川 浩史 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (20345234)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円); 2011年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2010年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: 核内受容体 / グルココルチコイド / Sumo化 / 抗炎症作用

研究概要

本研究では、これまでに培ってきた核内受容体転写修飾因子複合体の精製法と核内エピゲノム制御メカニズム解析の知見を生かし、代表者がこれまでに明らかにしたリガンド依存性のSumo化による転写制御の全貌の解明を目指すとともに、免疫難病に対する画期的な治療法の開発への突破口を見つけることを目指している。初年度は、核内受容体GRによるAP-1転写抑制メカニズムにおけるc-JunのSumo化の意義とそのメカニズムの詳細を明らかにしようとした。マクロファージ由来THP-1細胞や、Raw 264.7細胞内で、グルココルチコイド依存性のc-JunのSumo化が認められ、これがGRを介して行われていることがすでに明らかになった。次にGRがどのようにリガンド依存性にc-JunをSumo化するのかを明らかにした。その結果GRは、Sumo化リガーゼをcJunに呼びこむアダプターとして機能することを明らかにすることができた。次にSumo化依存性にリクルートされる因子を生化学的に同定した結果、抑制型ヒストンメチル化酵素EZH2を含む複合体がリクルートされることを明らかにした。以上のような解析により、核内クロマチンレベルにおけるグルココルチコイドの抗炎症作用メカニズムを明らかにできたと考えられ、核内でのタンパク修飾されたGR特異的に作用する抗炎症薬の開発という新しい創薬開発の道が切り開かれたと考えられ、今後は様々な疾患に対する応用面での進歩が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Williams syndrome is an epigenome-regulator disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H., Fujiki R., Yoshimura K., Oya H., Kato S.
  • 雑誌名: Endocrine J 巻: 58 ページ: 77-85
  • NAID: 10029587545
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-YC functions as a corepressor of agonist-bound mineralocorticoid receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murai-Takeda A, Shibata H, Kurihara I, Kobayashi S, Yokota K, Suda N, Mitsuishi Y, Jo R, Kitagawa H, Kato S, Saruta T, Itoh H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 8084-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDP/Cut is an Osteoblastic Co-activator of the Vitamin D receptor (VDR) (2010)
  • 著者名/発表者名: Ochiai E., Kitagawa H., Takada I., Fujiyama S., Sawatsubashi S., Kim M., Mezaki Y., Tshuushima Y., Takagi K., Yamaoka K., Kato S., Kamimura T.
  • 雑誌名: J.Bone Miner Res. 巻: 25 ページ: 1157-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purification and identification of estrogen receptor alpha co-regulators in osteoclasts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada I, Tsuji N, Youn MY, Fujiyama S, Okada M, Imai Y, Kondo S, Kitagawa H, Yasuda H, Kato S.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci. 巻: 192 ページ: 201-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double PHD fingers protein DPF2 recognizes acetylated histories and suppresses the function of ERR{alpha} through histone deacetylase 1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama R, Takada I, Yokoyama A, Fujiyama-Nakamura S, Tsuji N, Kitagawa H, Fujiki R, Kim M, Kouzu-Fujita M, Yano T, Kato S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 18166-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSPY represses the activity of the androgen receptor in androgen-dependent testicular germ cell tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akimoto C., Ueda T., Yamaoka I., Inoue K., Sakari M., Ohara K., Fujioka T., Nagahara A., Nonomura N., Tsutsumi S., Aburatani H., Miki T., Matsumoto T., Kitagawa H., Kato S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 19891-6
  • 査読あり
• [学会発表] 炎症とエネルギー代謝の接点で機能する新規核内転写制御メカニズムの解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史、加藤茂明
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 慢性炎症性疾患の運命決定を担う核内エピゲノム制御メカニズムの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史
  • 学会等名: 北関東医学会
  • 発表場所: 群馬大学刀城会館
  • 年月日: 2010-10-07
• [図書] 現代栄養学を理解するための分子生物学入門 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤茂明監修
  • 総ページ数: 221
  • 出版者: 光生館
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://kakunai.dept.showa.gunma-u.ac.jp/kitagawa/