IL-21産生制御機構と自己免疫病態におけるIL-21産生細胞の役割の解明

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 22021009
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中島 裕史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00322024)
• 研究分担者: 須藤 明 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教 (50447306) ; 鈴木 浩太郎 千葉大学, 大学院・医学研究院, 特任助教 (90554634) ; 池田 啓 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10456014) ; 廣瀬 晃一 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90400887)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 9,200千円 (直接経費: 9,200千円); 2011年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円); 2010年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
• キーワード: IL-21 / 濾胞ヘルパーT細胞 / IL-22 / Th17細胞 / 抗体産生 / 強皮症 / miRNA / c-Maf

研究概要

自己免疫疾患の原因は依然不明であり、さらなる病態の解明と治療法の開発が急務である。近年、1)自己免疫疾患の発症にTh17細胞が関与していること、2)IL-21がTh17細胞の自己増殖因子として機能し自己免疫疾患の発症を誘導していること、が報告された。一方本研究者は、IL-21産生細胞を単細胞レベルで同定する細胞内染色法を確立し、IL-21の主要な産生細胞は、Th17細胞ではなく、IL-21産生IL-17非産生T細胞(IL-21産生T細胞)であることを明らかにした(Suto et al.J.Exp.Med.2008)。しかしIL-21産生T細胞の役割およびIL-21産生機構は不明であった。そこで本研究者は、IL-21産生T細胞におけるIL-21産生機構を解析し、(1)IL-21の産生には、STAT3の活性化によるc-Mafの発現誘導が重要であること、(2)C-MafはIL-21のプロモーター領域およびエンハンサー領域に直接結合し転写を増強することを明らかにした。さらにIL-21産生T細胞の抗体産生制御における役割を解析し、(3)IL-21産生T細胞は抗原特異的なIgGの産生誘導に重要な役割を果たすことを明らかにした。また、自己免疫疾患の血清中のIL-21関連miRNAを網羅的に検索し、(4)強皮症患者ではIL-21の産生を抑制することが推定されるmiRNAの発現が著明に低下していることを見出した(論文投稿準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] IL-22 attenuates IL-25 production by lung epithelial cells and inhibits antigen-induced eosinophilic airway inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Hirose, K., Kawashima, S., Niwa, Y., Wakashin, H., Iwata, A., Tokoyoda, K., Renauland Nakad, J.-C., Iwamoto, I., Nakayama, T. Nakajima, H
  • 雑誌名: J. Allergy Ciln. Immunol 巻: 128 号: 5 ページ: 1067-1076
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2011.06.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressor p53 functions as a negative regulator in IgE-mediated mast cell activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Murphy SH, Xia Y, Yokota M, Nakagomi D, Liu F, Verma IM, Nakajima H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 9 ページ: e25412-e25412
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of B and T lymphocyte attenuator exacerbates autoimmune disorders and induces Fas-independent liver injury in MRL-lpr/lpr mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Oya Y, Watanabe N, Owada T, Oki M, Ikeda K, Suto A, Kagami S-I, Hirose K, Kishimoto T, Nakajima H
  • 雑誌名: Int. Immunol 巻: 23 号: 5 ページ: 335-44
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr017
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Maf activates the promoter and enhancer of IL-21 gene while TGF-β inhibits c-Maf-induced IL-21 expression in CD4^+ T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Y, Suto A, Kashiwakuma D, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: J.Leukoc.Biol. 巻: 87 ページ: 703-712
  • 査読あり
• [雑誌論文] B and T lymphocyte attenuator suppresses IL-21 production from follicular helper T cells and subsequent humoral immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakuma D, Suto A, Hiramatsu Y, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 185 ページ: 2730-2736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-induced accumulation of B and T lymphocyte attenuator at the immunological synapse in CD4^+ T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Owada T, Watanabe N, Oki M, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: J.Leukoc.Biol. 巻: 87 ページ: 425-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Th2 cells in IgG4-related lacrimal gland enlargement. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanari H, Kagami S, Kashiwakuma D, Nakajima H, et al
  • 雑誌名: Int.Arch.Allergy Immunol. 巻: 152
  • 査読あり
• [学会発表] アレルギー研究の最近の動向 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中島裕史
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 千葉(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] 喘息モデルマウス (2010)
  • 著者名/発表者名: 中島裕史
  • 学会等名: 第22回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-05-08
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/index.html
• [産業財産権] 関節リウマチに対する抗IL-6受容体抗体療法の有効性の予測方法 (2011)
  • 発明者名: 中島裕史、池田啓、加々美新一郎、鈴木快枝、中山俊憲、岩本逸夫、古田俊介、小原牧、野中謙、山下政克、的場亮
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権番号: 2011-156921
  • 出願年月日: 2011-07-15