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胸腺発生型の制御性T細胞分化を決定するTRAF6シグナル標的因子の同定

公募研究

研究領域免疫系自己-形成・識別とその異常
研究課題/領域番号 22021012
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

秋山 泰身  東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50327665)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
9,800千円 (直接経費: 9,800千円)
2011年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
2010年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
キーワード自己免疫 / 制御性T細胞 / シグナル伝達 / NF-kappaB / 胸腺 / 分化 / NF-κB
研究概要

胸腺発生型の制御性T細胞は自己免疫応答や過剰な免疫応答を抑制する。制御性T細胞の分化はT細胞抗原レセプター(TCR)とMHCクラスIIペプチド複合体の親和性が高い場合に亢進するとの仮説が有力であるが、TCRからのシグナルがどのような機構で制御性T細胞の分化を決定するのか、その分子基盤は曖昧である。他のグループによる遺伝子欠損マウスの解析から、NF-κBを活性化するシグナルとAkt活性化の抑制が制御性T細胞の分化決定に重要であることが判明している。しかしながら、これらのシグナルが未分化胸腺細胞でどのような現象を引き起こしているのか、ほとんど明らかでない。本年度は、特にTCR刺激に依存して活性化するNF-kB経路のどの段階にTRAF6が関与しているのか検討した。その結果、TRAF6はTCR刺激に依存して数分以内におきるNF-kappaB経路の活性化には必須であるが、その後に継続するNF-kappaB活性化には必要ないとの予想外の結果を得た。さらにTCRシグナルは制御性T細胞の分化に加え、T細胞の増殖にも必要であるが、TCR刺激に依存したT細胞の増殖にはTRAF6は必要でなかった。これらの結果は、TRAF6シグナルはTCR刺激に依存した制御性T細胞の分化におけるNF-kappaB活性化にだけ必要であり、増殖におけるNF-kappaB活性化には必要ないことを示唆している。次にTRAF6シグナルにより誘導され制御性T細胞の分化を決定する因子の同定を目指した。すなわちTCR刺激に依存して誘導される遺伝子の中で1時間以内に誘導され、かつTRAF6に依存して誘導される遺伝子を同定するため、マイクロアレイ解析を行った。マイクロアレイで同定された遺伝子についてqPCRで時簡特異およびTRAF6依存性を確認した。今後、これらの因子の解析を行うことで制御性T細胞の分化機構についての新奇知見が得られると期待できる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

T細胞抗原レセプターシグナルによりTRAF6に依存して誘導される遺伝子群を同定できたが、その機能解析に予想外に時間を要したため。

今後の研究の推進方策

本研究課題でT細胞抗原受容体シグナルにより誘導される遺伝子の中でTRAF6に依存する遺伝子が複数個同定できており、これらの機能解析により制御性T細胞の分化を決定する因子の同定とその制御機構を明らかにできると期待できる。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 11件) 学会発表 (15件)

  • [雑誌論文] Splenic extramedullary hemopoiesis caused by a dysfunctional mutation inthe2011

    • 著者名/発表者名
      Shinzawa M., Maruyama Y., Qin J., Akiyama N., Miyauchi M., Yanai H., Takami M., Inoue J., and Akiyama T*(corresponding author).
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 414 号: 4 ページ: 773-778

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.10.001

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RANK signaling induces interferon-stimulated genes inthe fetal thymic2011

    • 著者名/発表者名
      Ohshima D., Qin J., Konno H., Hirosawa A., Shiraishi T., Yanai H., Shimo Y., Shinzawa M., Akiyama N., Yamashita R., Nakai K., Akiyama T*(corresponding author), and
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 408 号: 4 ページ: 530-536

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.04.049

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Okumura K., Kamradt T., Saito H., Nakae S. Paracrine IL-33 stimulation enhances lipopolysaccharide-mediated macrophage2011

    • 著者名/発表者名
      Ohno T., Oboki K., Kajiwara N., Tanaka S., Ikeda M., Iikura M., Akiyama T., Inoue J., Matsumoto K., Sudo K., Azuma M.,
    • 雑誌名

      Plos One

      巻: 6 号: 4 ページ: 18404-18404

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0018404

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lymphotoxin signal promotes thymic organogenesis by eliciting RANK expression in the embryonic thymic stroma2011

    • 著者名/発表者名
      Mouri Y
    • 雑誌名

      Journal of Immunology

      巻: 186 号: 9 ページ: 5047-5057

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1003533

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAF6 directs commitment to regulatory T cells in thymocytes2011

    • 著者名/発表者名
      Shimo, Y., et al
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 16 号: 4 ページ: 437-447

    • DOI

      10.1111/j.1365-2443.2011.01500.x

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RANK and CD40 signaling induce expression of AIRE in medullary thymic epithelial cells2011

    • 著者名/発表者名
      秋山伸子, ら
    • 雑誌名

      Clinical Immunology and Allergology

      巻: 56 ページ: 238-246

    • NAID

      40019017857

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of central tolerance by RANKL signaling2011

    • 著者名/発表者名
      新澤美穂, ら
    • 雑誌名

      Clin Calcium

      巻: 21 ページ: 1193-1199

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] Paracrine IL-33 stimulation enhances lipopolysaccharide-mediated macrophage activation2011

    • 著者名/発表者名
      Ohno, et al.
    • 雑誌名

      Plos One

      巻: (in press 掲載確定)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lymphotoxin Signal Promotes Thymic Organogenesis by Eliciting RANK Expression in tl2011

    • 著者名/発表者名
      Mouri, et al.
    • 雑誌名

      J.Immunol.

      巻: (in press 掲載確定)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAF6 directs commitment to regulatory T cells in thymocytes2011

    • 著者名/発表者名
      Shimo, et al.
    • 雑誌名

      Genes Cell

      巻: 16 ページ: 437-447

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAF6 negatively regulates the Jak1-Erk pathway in interleukin-2 signaling2011

    • 著者名/発表者名
      Motegi, et al.
    • 雑誌名

      Genes Cell

      巻: 16 ページ: 179-189

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Therapeutic Potential of Anti-Interleukin-17A Aptamer : Suppression of Interleukin-17A signaling and Attenuation of autoimmunity in mouse models.2011

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro, et al.
    • 雑誌名

      Arth.Rheu

      巻: 63 ページ: 455-466

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Requiem protein links RelB/p52 and the Brm-type SWI/SNF complex in a non-canonical NF-κB pathway.2011

    • 著者名/発表者名
      Tando, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem.

      巻: 2856 ページ: 21915-21960

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 自己免疫寛容を誘導する胸腺内シグナル制御機構2011

    • 著者名/発表者名
      秋山泰身、新澤美穂
    • 雑誌名

      化学と生物

      巻: 49 ページ: 2-4

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Oscillation of non-canonical NF-kB activation pathway2011

    • 著者名/発表者名
      関崇生
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜、パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-12-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Molecular mechanisms to establish the thymic microenvironment essential for central tolerance2011

    • 著者名/発表者名
      Taishin Akiyama
    • 学会等名
      6th Chiba University G-COE Symposium
    • 発表場所
      千葉、ホテルニューオータニ幕張(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-30
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Roles of TNF family signals in establishing thymic microenvironment2011

    • 著者名/発表者名
      秋山伸子
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      千葉幕張メッセ
    • 年月日
      2011-11-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] A novel regulatory mechanism of NF-kB inducing kinase (NIK) activation in the immune system2011

    • 著者名/発表者名
      新澤美穂
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      千葉幕張メッセ
    • 年月日
      2011-11-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 胸腺髄質上皮細胞の遺伝子発現制御機構2011

    • 著者名/発表者名
      秋山泰身
    • 学会等名
      京都T cell conference
    • 発表場所
      京都芝蘭会館
    • 年月日
      2011-06-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of gene expressions in the development of medullary thymic epithelial cells2011

    • 著者名/発表者名
      Taishin Akiyama
    • 学会等名
      EUThyme-Rolduc Meeting
    • 発表場所
      オランダLeeuvenhorst
    • 年月日
      2011-05-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] RANK signaling induces interferon-stimulated genes in the fetal thymic stroma2011

    • 著者名/発表者名
      Taishin Akiyama
    • 学会等名
      TNF conference 2011
    • 発表場所
      淡路島、夢舞台国際会議場
    • 年月日
      2011-05-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Roles of TNF receptor family members on development of thymic microenvironment required for immunological self-tolerance2011

    • 著者名/発表者名
      Taishin Akiyama
    • 学会等名
      TNF conference 2011
    • 発表場所
      淡路島、夢舞台国際会議場
    • 年月日
      2011-05-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] REGULATION OF GENE EXPRESSIONS IN MEDULLARY THYMIC EPITHELIAL CELLS2010

    • 著者名/発表者名
      秋山泰身, ら
    • 学会等名
      The Second Workshop of Synthetic Immunology
    • 発表場所
      京都、京都大学芝蘭会館
    • 年月日
      2010-12-16
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Molecular mechanisms underlying the development of thymic environment essential for immunological self-tolerance2010

    • 著者名/発表者名
      秋山泰身
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会・第83回生化学会大会
    • 発表場所
      神戸、神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2010-12-06
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] TRAF6 controls commitment to regulatory T-cell lineage and T-cell receptor signals in thymocytes2010

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Shimo, ら
    • 学会等名
      14th International congress in Immunology
    • 発表場所
      神戸、神戸ポートピアホテル 神戸国際展示場
    • 年月日
      2010-08-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A negative feedback regulation of medullary thymic epithelial cell development by RANK signal-dependent expression of osteoprotegerin2010

    • 著者名/発表者名
      Taishin Akiyama, ら
    • 学会等名
      14th International congress in Immunology
    • 発表場所
      神戸、神戸ポートピアホテル 神戸国際展示場
    • 年月日
      2010-08-23
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] RANKL-RANK-OPG system in establishment of immunological tolerance2010

    • 著者名/発表者名
      Taishin Akiyama
    • 学会等名
      3rd International Conference on Osteoimmunology : Interactions of the Immune and Skeletal Systems
    • 発表場所
      ギリシャ、サントリーニ
    • 年月日
      2010-06-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 胸腺発生型の制御性T細胞分化を制御するTRAF6シグナルの解析2010

    • 著者名/発表者名
      下茂佑輔, ら
    • 学会等名
      京都T cell conference
    • 発表場所
      京都、京大芝蘭会館
    • 年月日
      2010-06-04
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Development of thymic niches essential for preventing autoimmunity2010

    • 著者名/発表者名
      Taishin Akiyama
    • 学会等名
      The 1st International Conference on Frontiers of Regenerative Medicine & Biomedical Science
    • 発表場所
      中国、広州
    • 年月日
      2010-05-14
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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