胸腺細胞に発現するクローディンのT細胞分化選択における役割

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 22021020
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 濱崎 洋子 京都大学, 医学研究科, 准教授 (10362477)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円); 2011年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2010年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: 胸腺 / T細胞分化 / クローディン

研究概要

胸腺は、T細胞の正常な分化と選択に必須の中枢リンパ組織であり、胸腺ストローマである胸腺上皮細胞は胸腺細胞と密に相互作用することによりその発生と選択を支持する。申請者はこれまでに、通常の上皮細胞において上皮間バリア機能の中心を担うタイトジャンクション(TJ)局在膜蛋白質であるクローディン(Cld)3,4が、成熟胸腺上皮細胞の一部に発現を認めること、またこのCld陽性細胞が末梢自己抗原に対する免疫寛容に必須の髄質上皮細胞であることを見出している。さらにCld3,4の発現を指標にすることによって、Aire陽性上皮細胞の前駆細胞を発生初期の胸腺原基から同定した(Nat.Immuno1.2007)。加えてこの研究過程で、胸腺細胞の一部にもCld4が発現することが明らかになった。胸腺細胞におけるCld4の発現はβセレクション、ポジティブセレクションを受けるDN3とDP特異的に発現すること、Cld4はin vitroにおいてTCRシグナルの補助刺激活性を示すことから、T細胞の選択過程に寄与する可能性についても報告した(PNAS 2011)。今年度は、胸腺細胞に発現するCld4のT細胞選択における機能を個体レベルで解析を行った。その結果、少なくともWTバックグランドではT細胞の分化発生に顕著な異常は認められなかった。その一方で、NODマウスなど数種のT細胞の選択に異常があるとされる自己免疫疾患モデルマウスの胸腺細胞でCld4が過剰に発現していることを見出した。そこで、現在NODバックグランドのCld4KOマウスを作製し、そのT細胞分化選択の異常の有無、自己免疫疾患発症への影響について解析を行っている。また、Cld4KOマウスはCld4が発現する尿路上皮の異常により加齢個体で伴い水腎症を発症することが明らかになったため、本知見をPLOS ONE誌に報告を行った。T細胞における機能については今後、Cld4コンディショナルKOマウスを作製し、解析する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Claudin-4 deficiency results in urothelial hyperplasia and lethal hydronephrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Hamazaki Y, Noda Y, Oshima M, Minato N.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin-4 induction by E-protein activity in later stages of CD4/8 double-positive thymocytes to increase positive selection efficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Hamazaki Y, Fujita H, Fujita A, Sato T, Furuse M, Fujimoto T, Jetten AM, Agata Y, Minato N
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108(10) ページ: 4075-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPA-1 controls the invasion and metastasis of human prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Hamazaki Y, Hattori M, Doi K, Terada N, Kobayashi T, Toda Y, Yamasaki T, Inoue T, Kajita Y, Maeno A, Kamba T, Mikami Y, Kamoto T, Yamada T, Kanno T, Yoshikawa K, Ogawa O, Minato N, Nakamura E
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(4) ページ: 828-36
  • NAID: 10029292527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased c-Myc activity and DNA damage in hematopoietic progenitors precede myeloproliferative disease in Spa-1-deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Tamura A, Sekai M, Hamazaki Y, Minato N
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(4) ページ: 784-91
  • NAID: 10029292347
  • 査読あり
• [学会発表] Claudin-4 deficiency results in urothelial hyperplasia and lethal hydronephrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田春美、濱崎洋子、野田裕美、大島正伸、湊長博
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会総会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡(福岡県)
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Identification of thymic epithelial stem cells ensuring lifelong central T-cell tolerance (2012)
  • 著者名/発表者名: Miho Sekai, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)(口頭発表)
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Claudin-5 is a Crucial Component of Blood-thymus Barrier by Regulating Vascular Permeability (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nagatake, Yan-Chun Zhao, Yoko Hamazaki, Nagahiro
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)(口頭発表)
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Claudin-5 plays a role in establishing specific thymic microenvironment by regulating vascular permeability. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nagatake, Yan-Chun Zhao, Nagahiro Minato, Yoko
  • 学会等名: ThymUS international conference 2012
  • 発表場所: Trump International Beach Resort、(アメリカ)(口頭発表)
  • 年月日: 2012-11-05
• [学会発表] Identification of claudin-expressing medullary thymic epithelial stem cells that maintain the functional medulla during life (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: RCAI Seminar Series 2011
  • 発表場所: 理化学研究所 免疫・アレルギー科学総合研究センター (横浜)(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-23
• [学会発表] Identification of claudin-expressing medullary thymic epithelial stem cells that maintain the functional medulla during life (2012)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: RCAI Seminar Series 2011
  • 発表場所: 理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センター(RCAI)(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-23
• [学会発表] Identification of claudin-expressing medullary thymic epithelial stem cells that maintain the functional medulla during life (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: 特定領域研究(免疫系自己)国際シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学 紫蘭会館(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] Identification of claudin-expressing medullary thymic epithelial stem cells that maintain the functional medulla during life (2012)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 特定領域研究(免疫系自己)国際シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学紫蘭会館(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] A novel CD4+ T cell population preferentially producing osteopontin steers altered immune function in senescence and malignancy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Sato, Suhail Tahir, Yuji Fukushima, Yasuhiro Nakashima, Yoko Hamazaki, Nagahiro
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)(口頭発表)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] A novel CD4+T cell population preferentially producing osteopontin steers altered immune function in senescence and malignancy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Sato, Suhail Tahir, Yuji Fukushima, Yasuhiro Nakashima, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉(幕張メッセ)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Fetal claudin-3,4 positive mTEC progenitors have the long-term reconstitution capacity of functional thymic medulla (2011)
  • 著者名/発表者名: Miho Sekai, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)(口頭発表)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Fetal claudin-3,4 positive mTEC progenitors have the long-term reconstitution capacity of functional thymic medulla (2011)
  • 著者名/発表者名: Miho Sekai, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉(幕張メッセ)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 加齢に伴い増加する新規CD4 T細胞サブセット(T-sen)の同定とその意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子、湊長博
  • 学会等名: 日本食品免疫学会 第7回学術総会
  • 発表場所: 東京大学安田講堂 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-19
• [学会発表] 加齢に伴い増加する新規CD4 T細胞サブセット(T-sen)の同定とその意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子、湊長博
  • 学会等名: 日本食品免疫学会第7回学術総会
  • 発表場所: 東京(東京大学安田講堂)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-19
• [学会発表] 自己と非自己を見分ける免疫のしくみ (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 京大サロントーク
  • 発表場所: 京都大学百周年記念館京大サロン 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-12
• [学会発表] 自己と非自己を見分ける免疫のしくみ (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 京大サロントーク
  • 発表場所: 京都(京大サロン)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-12
• [学会発表] Claudin-4 induction by E-protein activity in thymic lymphocytes and its role in the TCR-mediated signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Harumi Fujita, Yohei Kawai, Akikazu Fujita, Toyoshi Fujimoto, Mikio Furuse, Yasutoshi Agata, Nagahiro Minato, Yoko
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 北海道大学 札幌(北海道)(口頭発表)
  • 年月日: 2011-06-29
• [学会発表] Claudin-4 induction by E-protein activity in thymic lymphocytes and its role in the TCR-mediated signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Harumi Fujita, Yohei Kawai, Akikazu Fujita, Toyoshi Fujimoto, Mikio Furuse, Yasutoshi Agata, Nagahiro Minato, Yoko Hamazaki
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 札幌(北海道大学)
  • 年月日: 2011-06-29
• [学会発表] A novel CD4+ T cell population preferentially producing osteopontin steers altered immune function in senescence and malignancy (2011)
  • 著者名/発表者名: Suhail Tahir, Kyosuke Sato, Yasuhiro Nakashima, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • 学会等名: 第10回オステオポンチン研究会
  • 発表場所: 北海道大学 札幌(北海道)(口頭発表)
  • 年月日: 2011-06-19
• [学会発表] A novel CD4+T cell population preferentially producing osteopontin steers altered immune function in senescence and malignancy (2011)
  • 著者名/発表者名: Suhail Tahir, Kyosuke Sato, Yasuhiro Nakashima, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • 学会等名: 第10回オステオポンチン研究会
  • 発表場所: 札幌(北海道大学)
  • 年月日: 2011-06-19
• [学会発表] クローディン4はEタンパク質の活性によって後期DP細胞で発現誘導され、ポジティブセレクションの効率化に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 河合洋平、濱崎洋子、藤田春美、縣保年、湊長博
  • 学会等名: 第21回Kyoto T cell conference
  • 発表場所: 京都平安ホテル(京都府)(口頭発表)
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] クローディン4はEタンパク質の活性によって後期DP細胞で発現誘導され、ポジティブセレクションの効率化に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 河合洋平、濱崎洋子、藤田春美、縣保年、湊長博
  • 学会等名: Kyoto T cell conference
  • 発表場所: 京都(京都平安ホテル)
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] Claudin expression in the thymus and its implication in T-cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 華中科技大学同済医学院での招待講演
  • 発表場所: 華中科技大学同済医学院武漢中華人民共和国(招待講演)
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] Claudin expression in the thymus and its implication in T-cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 華中科技大学での招待講演
  • 発表場所: 華中科技大学武漢中華人民共和国(招待講演)
  • 年月日: 2011-03-21
• [学会発表] 胸腺組織上皮細胞の発生・分化と自己免疫寛容成立機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 京都大学優秀女性研究者賞(たちばな賞)受賞講演
  • 発表場所: 京都(京都大学紫蘭会館)(招待講演)
  • 年月日: 2011-03-03
• [学会発表] Tight junction-independent expression of claudin-4 in thymic lymphocytes and its role in TCR-signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazakil, Yohei Kawai, Harumi Fujita, Akikazu Fujita, Toyoshi Fujimoto, Nagahiro Minato
  • 学会等名: 第62回日本細胞生物学会総会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際会議場)
  • 年月日: 2010-05-18
• [学会発表] The claudin-3,4 positive mTEC progenitors maintain the potential to generate Aire expressing mTECs over fetal stage (2010)
  • 著者名/発表者名: Miho Sekai, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • 学会等名: European Congress of Immunology
  • 発表場所: Liverpool, UK
• [図書] エッセンシャル免疫学(第2版) (2010)
  • 著者名/発表者名: 監修笹月健彦
  • 総ページ数: 552
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [図書] 免疫生物学第7版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 監修笹月健彦
  • 総ページ数: 870
  • 出版者: 南江堂
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/japan/news/news-prerelease/20120516-1/
• [備考]
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/jobs/tokushu/detail/229
• [備考]
  • URL: http://www.natureasia.com/japan/jobs/tokushu/detail.php?id=505
• [備考]
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news7/2010/110303_3.htm