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自己反応性B細胞の分化・機能成熟制御システムの解明

公募研究

研究領域免疫系自己-形成・識別とその異常
研究課題/領域番号 22021030
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関徳島大学

研究代表者

岡崎 拓  徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 教授 (00362468)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
2011年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
2010年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
キーワード免疫学 / 自己免疫疾患 / I型糖尿病 / ゲノム / 疾患モデル動物
研究概要

本研究は、免疫抑制受容体PD-1を欠損させたマウスが発症する自己免疫疾患について、それらの発症機序を解析することにより、PD-1による自己反応性B細胞の制御機序、ひいては自己免疫疾患発症制御機構を解明することを目的としている。これまでに、BALB/c-PD-1欠損マウスにおける自己免疫性胃炎の発症には抗体のクラススイッチと親和性成熟が必須であるという結果を得ている。より重度の胃炎を発症するNOD.H2b-PD-1欠損マウスにおいてクラススイッチと親和性成熟の関与を検討したが、マウスの飼育環境が変化したためか、胃炎の発症頻度と重症度が大幅に低下しており、明確な結果が得られなかった。そこで、PD-1と協調的に自己免疫疾患の発症を制御することを近年見出したLAG-3について、LAG-3の機能を時間特異的に阻害する目的で抗マウスLAG-3モノクローナル抗体の作製を試みた。その結果、既に報告されているものよりもin vitroでの阻害活性が100倍以上高い抗体を得ることに成功した。
胃炎モデルに加え、他のモデルを用いた解析を行った。腸管内に存在するCX3CR1強陽性のミエロイド系細胞が腸炎の発症を抑制すること、またこの細胞集団がPD-L1を強く発現しているもののPD-1シグナルは抑制機能には関与しないことを明らかとした。また、BALB/c-PD-1欠損マウスの胸腺を新生仔期に摘出することにより誘発される自己免疫性肝炎モデルの解析から、TNFを介したCCL20の肝臓における発現増強が、肝炎の発症に必須であることを明らかとした。さらに、抑制性Fc受容体FcγRIIBとPD-1の二重欠損マウスが間質性膀胱炎を自然発症すること及びTNFの発現が膀胱と胃において上昇していることを見出した。これらの結果から、PD-1欠損マウスが発症する自己免疫症状にはTNFが重要な役割を果たすことが示唆された。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2012 2011 2010

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (15件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] BALB/c-Fcgr2bPdcd1 mouse expressing anti-urothelial antibody is a novel model of autoimmune cystitis2012

    • 著者名/発表者名
      Sugino Y, et al
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 2 号: 1

    • DOI

      10.1038/srep00317

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IFN-γ is reciprocally involved in the concurrent development of organ-specific autoimmunity in the liver and stomach2012

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto S, Kido M, Aoki N, Nishiura H, Maruoka R, Ikeda A, Okazaki T, Chiba T, Watanabe N
    • 雑誌名

      Autoimmunity

      巻: 45 号: 2 ページ: 186-198

    • DOI

      10.3109/08916934.2011.616559

    • NAID

      120003752112

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intestinal CX3C chemokine receptor 1high (CX3CR1high) myeloid cells prevent T-cell-dependent colitis2012

    • 著者名/発表者名
      Kayama, H, et al
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA

      巻: (In press) 号: 13 ページ: 5010-5015

    • DOI

      10.1073/pnas.1114931109

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 末梢性免疫寛容におけるPD-1とLAG-3の相乗性2011

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓, 他
    • 雑誌名

      感染・炎症・免疫

      巻: 41 ページ: 329-331

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] PD-1 and LAG-3 inhibitory co-receptors act synergistically to prevent autoimmunity in mice.2011

    • 著者名/発表者名
      Okazaki T, et al.
    • 雑誌名

      J.Exp.Med.

      巻: 208 ページ: 395-407

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IFN-alpha directly promotes programmed cell death-1 transcription and limits the duration of T cell-mediated immunity.2011

    • 著者名/発表者名
      Terawaki S, et al.
    • 雑誌名

      J.Immunol.

      巻: 186 ページ: 2772-9

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dysregulated generation of follicular helper T cells in the spleen triggers fatal autoimmune hepatitis in mice.2011

    • 著者名/発表者名
      Aoki N, et al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 140 ページ: 1322-33

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] PD-1-PD-L1 pathway impairs T(h)1 immune response in the late stage of infection with Mycobacterium bovia bacillus Calmette-Guerin.2010

    • 著者名/発表者名
      Sakai S, et al.
    • 雑誌名

      Int.Immunol.

      巻: 22 ページ: 915-25

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of PD-1 in regulating T-cell immunity.2010

    • 著者名/発表者名
      Okazaki T, et al.
    • 雑誌名

      Curr.Top.Microbiol.Immunol.

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 自己免疫疾患のゲノム解析2012

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓
    • 学会等名
      第8回宮崎サイエンスキャンプ
    • 発表場所
      シーガイアコンベンションセンター(宮崎県)(招待講演)
    • 年月日
      2012-02-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of autoimmunity by immuno-inhibitory receptros2012

    • 著者名/発表者名
      Taku Okazaki
    • 学会等名
      New horizons in the immune system
    • 発表場所
      徳島大学(徳島県)
    • 年月日
      2012-02-09
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 自己免疫疾患制御分子の同定による新規治療法の開発2011

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓
    • 学会等名
      CREST「免疫機構」領域第二回シンポジウム
    • 発表場所
      野村コンファレンスプラザ日本橋(東京都)
    • 年月日
      2011-09-30
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] PD-1 and LAG-3 inhibitory co-receptors act synergistically to prevent autoimmunity in mice2011

    • 著者名/発表者名
      岡崎一美, 他
    • 学会等名
      第10回四国免疫フォーラム
    • 発表場所
      徳島大学(徳島県)
    • 年月日
      2011-06-04
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 自己免疫病ゲノミクス2011

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓
    • 学会等名
      愛媛大学プロテオ医学第1回学術シンポジウム「難病のプロテオグノミクス」
    • 発表場所
      松山
    • 年月日
      2011-02-06
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Aida, a newly established animal model of autoimmunity.2010

    • 著者名/発表者名
      Okazaki T, et al.
    • 学会等名
      2010年日本免疫学会シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-12-03
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 免疫補助分子の機能解析による新規免疫制御剤の開発2010

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓
    • 学会等名
      第3回革新的特色研究シンポジウム
    • 発表場所
      徳島
    • 年月日
      2010-11-17
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 免疫抑制受容体PD-1よる自己免疫疾患の制御2010

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓
    • 学会等名
      第21回The Meeting of Liver and Immunology
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-09-04
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Identification of the causal gene of aida mouse, a newly established animal model of autoimmunity.2010

    • 著者名/発表者名
      Okazaki T, et al.
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-27
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Mechanisms involved in the development of fatal autoimmune hepatitis.2010

    • 著者名/発表者名
      Watanabe N, et al.
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-26
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] PD-1 inhibitory receptor prevents immunopathological responses in murine tuberculosis.2010

    • 著者名/発表者名
      Sakai S, et al.
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Identification of QTLs that modify peripheral neuropathy in NOD.H2b-PD-1KO mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Okazaki IM, et al.
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-23
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Anti-PD-1 antibody reduces CD4+PD-1+ T cells and relieves the lupus-like nephritis of NZB/W F1 mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Kasagi S, et al.
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-23
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Requirement of isotype-switched and somatically mutated autoantibodies for the development of autoimmune diseases in BALB/c-PD-1KO mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Okazaki T, et al.
    • 学会等名
      The 4th International Conference on B cells and Autoimmunity
    • 発表場所
      奈良
    • 年月日
      2010-08-20
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] PD-1 deficiency results in the development of fatal myocarditis in MRL mice.2010

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓, 他
    • 学会等名
      第9回四国免疫フォーラム
    • 発表場所
      松山
    • 年月日
      2010-06-19
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] モデル動物利用マニュアル、疾患モデルの作製と利用-免疫疾患"PD-1欠損マウス"2011

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓
    • 総ページ数
      580
    • 出版者
      株式会社エル・アイ・シー
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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