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Lyn信号伝達における高親和性B細胞選択の分子信号

公募研究

研究領域免疫系自己-形成・識別とその異常
研究課題/領域番号 22021036
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関熊本大学

研究代表者

阪口 薫雄  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (70192086)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
8,800千円 (直接経費: 8,800千円)
2011年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
2010年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
キーワード免疫学 / 生体分子 / 細胞・組織 / 感染症 / 遺伝子
研究概要

抗原特異的な高親和性B細胞産生には、(1)抗原特異的B細胞が増殖する胚中心の形成、(2)体細胞突然変異によるIgV領域遺伝子の変化、(3)高親和性B細胞の選択的増殖、が必要である。Src型チロシンキナーゼLynの標的として胚中心B細胞でAIDと結合してIgV領域DNAへのリクルートに関与するGANPが見つかっている。このGANPをLyn欠損マウスに発現誘導すると高親和性B細胞産生を起こすことができる。本研究ではLynを介するBCR信号のどの経路が高親和性B細胞の選択と増殖・分化誘導に必要なのか、そのメカニズムをDNA修復の観点から明らかにすることを目的とした。Lyn欠損ではhyperIgM免疫不全と共に抗DNA抗体をはじめ腎炎を発症する自己免疫疾患発症素因を有する。野生型B細胞は免疫後BCR,CD40等の共刺激を受けて抗原特異的なB細胞増殖を行い末梢リンパ組織にGCを形成する。T細胞依存性抗原NP-CGG免疫後、AID発現によってIgV領域にSHMが誘導され、高親和性B細胞が選択される。一方、Lyn欠損マウスは抗原免疫によってAID発現がおこりSHMの導入も存在するが、B細胞が増殖できない、あるいは生存が維持できずGCの形成がなく、その結果高親和性B細胞が生まれてこない。そこで、Lyn欠損マウスとGANP-Tgマウスを交配し、Lyn^<-/->GANP^<Tg>マウスを作製したところ、Lyn欠損GANP^<Tg>では抗原免疫によって、AID発現し、SHMが導入されIgV_H186.2の高親和性変異(W33→L)を持つB細胞が出現した。Lyn^<-/->GANP^<Tg>マウスのB細胞においてLyn信号伝達における高親和性B細胞選択に関わるポジティブ選別が改善される。一方、自己抗体産生細胞の出現は改善されないことからネガティブ選別にはLynを介する異なった経路によって実行されることが示唆された。これらの結果はGANPが抗原レセプター信号でLynを介する経路の高親和性B細胞誘導と選別の獲得免疫応答を担うことを証明したものである。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (51件)

すべて 2012 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (34件) 図書 (8件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Dynamic appearance of antigenic epitopes effective for viral neutralization during membrane fusion initiated by interactions between HIV-1 envelope proteins and CD4/CXCR42012

    • 著者名/発表者名
      Toda T, et al
    • 雑誌名

      Immunobiology

      巻: (印刷中) 号: 9 ページ: 864-872

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2011.12.007

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Selective cell death of p53-insufficient cancer cells is induced by knockdown of the mRNA export molecule GANP2012

    • 著者名/発表者名
      Phimsen S, et al
    • 雑誌名

      Apoptosis

      巻: (印刷中) 号: 7 ページ: 679-690

    • DOI

      10.1007/s10495-012-0711-8

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular Mechanism of Immunoglobulin V-Region Diversification Regulated by Transcription and RNA Metabolism in Antigen-Driven B Cells2011

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi N, et al
    • 雑誌名

      Scandinavian Journal of Immunology

      巻: 73 号: 6 ページ: 520-526

    • DOI

      10.1111/j.1365-3083.2011.02557.x

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel serum carbohydrate marker on mucin 5AC : values for diagnostic and prognostic indicators for cholangiocarcinoma2011

    • 著者名/発表者名
      Silsirivanit A, et al
    • 雑誌名

      Cancer

      巻: 117 号: 15 ページ: 3393-3403

    • DOI

      10.1002/cncr.25912

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular Mechanism of Immunoglobulin V-Region Diversification Regulated by Transcription and RNA Metabolism in Antigen-Driven B Cells2011

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi N
    • 雑誌名

      Scandinavian Journal of Immunology

      巻: (印刷中)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GANP-mediated recruitment of activation-induced cytidine deaminase to cell nuclei and to immunoglobulin variable region DNA2010

    • 著者名/発表者名
      Maeda K
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 285 ページ: 23945-23953

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Critical role of Pcid2 in B cell survival through the regulation of MAD2 expression2010

    • 著者名/発表者名
      Nakaya T
    • 雑誌名

      Journal of Immunology

      巻: 185 ページ: 5180-5187

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] GANP associated with HIV-1 RNA export is encapsidated with APOBEC3G into virion core2012

    • 著者名/発表者名
      Maeda K
    • 学会等名
      Keystone Symposia Mutations, Malignancy and Memory-Antibodies and Immunity
    • 発表場所
      Boston Park Plaza & Towers
    • 年月日
      2012-03-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Role of GANP in transcriptional regulation of immunoglobulin gene locus2012

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi N
    • 学会等名
      Keystone Symposia Mutations, Malignancy and Memory-Antibodies and Immunity
    • 発表場所
      Boston Park Plaza & Towers
    • 年月日
      2012-03-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Monoclonal antibodies (mAbs) against membrane fusion on HIV envelope-fusion complex (FC) enhanced appearance of neutralization target2012

    • 著者名/発表者名
      Toda T
    • 学会等名
      新興・再興感染症に関するアジアリサーチフォーラム-2012
    • 発表場所
      神戸国際会議場・兵庫
    • 年月日
      2012-01-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] APOBEC3GのHIV-1粒子内への取り込みを制御する宿主因子GANP2011

    • 著者名/発表者名
      前田和彦
    • 学会等名
      第25回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      ハイアットリージェンシー東京
    • 年月日
      2011-12-01
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] HIV-1 gp120/CD4&CXCR4膜融合複合体エピトープと感染阻止効果2011

    • 著者名/発表者名
      戸田哲平
    • 学会等名
      第25回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      ハイアットリージェンシー東京
    • 年月日
      2011-11-30
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 広範な中和活性を有する抗体エピトープの同定を目的としたHIV env-CD4膜融合複合体に対するモノクローナル抗体の開発2011

    • 著者名/発表者名
      戸田哲平
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 発表場所
      幕張メッセ、千葉
    • 年月日
      2011-11-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] GANP is required for prevention of DNA damage and cell apoptosis2011

    • 著者名/発表者名
      Phimsen S
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 発表場所
      幕張メッセ、千葉
    • 年月日
      2011-11-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Analysis of GANP-associated complex in B-cell nuclei2011

    • 著者名/発表者名
      Maeda K
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 発表場所
      幕張メッセ、千葉
    • 年月日
      2011-11-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of GANP in transcriptional regulation of immunoglobulin gene locus2011

    • 著者名/発表者名
      Singh SK
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 発表場所
      幕張メッセ、千葉
    • 年月日
      2011-11-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] GANP augments the immunoglobulin Vregion gene conversion via Ku70 dependent mechanism2011

    • 著者名/発表者名
      Eid MMA
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 発表場所
      幕張メッセ、千葉
    • 年月日
      2011-11-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Lynを介するシグナルターゲットであるGANPは末梢リンパ組織における高親和性抗体産生B細胞の維持に重要である2011

    • 著者名/発表者名
      桑原一彦
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 発表場所
      幕張メッセ、千葉
    • 年月日
      2011-11-27
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] An apoptotic regulator G5PR is highly expressed in centrocytes and critical for B cell survival in mice2011

    • 著者名/発表者名
      Kitabatake M
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 発表場所
      幕張メッセ、千葉
    • 年月日
      2011-11-26
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] GANP promotes APOBEC3G encapsidation in virions to reduce viral infectivity2011

    • 著者名/発表者名
      Maeda K
    • 学会等名
      The 12th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
    • 発表場所
      Hotel Nikko Kumamoto, Aso Resort Grandvrio Hotel
    • 年月日
      2011-10-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Dynamic changes in antigenic memberane fusion epitopes initiated by interactions between HIV-1 envelope proteins and CD4/CXCR42011

    • 著者名/発表者名
      Toda T
    • 学会等名
      The 12th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
    • 発表場所
      Hotel Nikko Kumamoto, Aso Resort Grandvrio Hotel
    • 年月日
      2011-10-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Glycans in MUC5AC mucin as diagnostic/prognostic and early markers for cholangiocarcinoma2011

    • 著者名/発表者名
      Wongkham S
    • 学会等名
      日本癌学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場・愛知
    • 年月日
      2011-10-04
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 乳腺特異的GANP欠損マウスにおける乳管形成障害と相関する高頻度乳癌発症2011

    • 著者名/発表者名
      桑原一彦
    • 学会等名
      日本癌学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場・愛知
    • 年月日
      2011-10-04
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 高親和性単クローン抗体による胆管癌特異的糖鎖エピトープの同定2011

    • 著者名/発表者名
      阪口薫雄
    • 学会等名
      日本がん免疫学会
    • 発表場所
      千里ライフサイエンスセンター大阪
    • 年月日
      2011-07-01
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 乳腺特異的GANP欠損マウスにおける乳癌発症機構の解析2011

    • 著者名/発表者名
      桑原一彦
    • 学会等名
      日本がん分子標的治療学会
    • 発表場所
      ホテル日航東京
    • 年月日
      2011-06-24
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] RNA metabolism and antibody affinity maturation2011

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi N
    • 学会等名
      Immunology Symposium Basel (ISB) 2011 on "Immune Responses and Autoimmunity"
    • 発表場所
      University of Basel
    • 年月日
      2011-06-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] GANP associated with HIV-1 RNA export is encapsidated with Apobec3G into virion cores2011

    • 著者名/発表者名
      Maeda K
    • 学会等名
      The 2011 Meeting on Retroviruses at Cold Spring Harbor Laboratory
    • 発表場所
      Cold Spring Harbor, New York
    • 年月日
      2011-05-25
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Transcriptional targeting at immunoglobulin V-region locus by an RNA-export molecule GANP2011

    • 著者名/発表者名
      前田和彦
    • 学会等名
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 発表場所
      KKRホテル熊本、熊本
    • 年月日
      2011-05-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of immune function by controlling RNA metabolism. The 2nd Workshop of Synthetic Immunology2010

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi N
    • 学会等名
      The 2nd Workshop of Synthetic Immunology
    • 発表場所
      Kyoto University Shiran Kaikan, Inamori Hall
    • 年月日
      2010-12-17
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Apobec3GのHIV-1粒子内への取り込みを制御する宿主因子の同定2010

    • 著者名/発表者名
      阪口薫雄
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル高輪/ザ・プリンスさくらタワー東京
    • 年月日
      2010-11-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] GANP is a host factor that regulates Apobec3G encapsidation to HIV-1 viruses2010

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi N
    • 学会等名
      Asian-African Research Forum 2010
    • 発表場所
      Hanoi ベトナムホテルメリアハノイ
    • 年月日
      2010-11-01
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] GANP-mediated recruitment of AID to the nuclei and to IgV-region DNA2010

    • 著者名/発表者名
      Maeda K
    • 学会等名
      The 5th International Conference on Gene Regulation in Lymphocyte Development Aegean Conferences
    • 発表場所
      Minoa Palace Conference. Center Greece ギリシャ
    • 年月日
      2010-10-09
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] GANP regulates the incorporation of Apobec3G into HIV-1 virions2010

    • 著者名/発表者名
      Maeda K
    • 学会等名
      The 11th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
    • 発表場所
      Hotel Nikko Kumamoto, Aso Resort Grandvrio Hotel
    • 年月日
      2010-10-06
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] GANP controls AID recruitment to immunoglobulin variable region DNA2010

    • 著者名/発表者名
      Maeda K
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      The Kobe Convention Center Complex
    • 年月日
      2010-08-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A role of chromatin modification at immunoglobulin locus by GANP2010

    • 著者名/発表者名
      Singh SK
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      The Kobe Convention Center Complex
    • 年月日
      2010-08-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Over-expression of protein phosphatase subunit G5PR that suppresses JNK-mediated apoptosis caused the increase of B-1 cells associated with autoimmunity2010

    • 著者名/発表者名
      Kitabatake M
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      The Kobe Convention Center Complex
    • 年月日
      2010-08-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] GANP plays a critical role in activation of B cell proliferation as a Lyn-mediated signaling target2010

    • 著者名/発表者名
      Nakaya T
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      The Kobe Convention Center Complex
    • 年月日
      2010-08-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Mammalian GANP and Thp1/Pcid2 are associated and coordinately involved in B cell proliferation2010

    • 著者名/発表者名
      Kuwahara K
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      The Kobe Convention Center Complex
    • 年月日
      2010-08-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Role of GANP in cell-cycle progression2010

    • 著者名/発表者名
      Phimsen S
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      The Kobe Convention Center Complex
    • 年月日
      2010-08-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Newly established anti-CD4 antibody affects HIV-1 infection2010

    • 著者名/発表者名
      Toda T
    • 学会等名
      The 14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      The Kobe Convention Center Complex
    • 年月日
      2010-08-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Molecular mechanism of immunoglobulin V-region diversification and its application in medical sciences2010

    • 著者名/発表者名
      阪口薫雄
    • 学会等名
      日本ヒトプロテオーム機構第8回大会(日本プロテオーム学会2010年会)・第6回日本臨床プロテオーム研究会・連合大会
    • 発表場所
      東京ベイホテル東急
    • 年月日
      2010-07-26
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] プロテインホスファターゼ2Aの調節と自己免疫2012

    • 著者名/発表者名
      前田和彦, 他
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 自己免疫疾患とB1細胞2012

    • 著者名/発表者名
      北畠正大, 他
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 高親和性抗体産生のメカニズム2011

    • 著者名/発表者名
      前田和彦, 他
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 胚中心B細胞の分化・増殖とGANP2011

    • 著者名/発表者名
      前田和彦, 他
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 加齢とreceptor editing機能2011

    • 著者名/発表者名
      戸田哲平, 阪口薫雄
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] 抗体の抗原親和性成熟とGANPの役割2010

    • 著者名/発表者名
      前田和彦, 阪口薫雄
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] B細胞のreceptor editingと自己免疫疾患2010

    • 著者名/発表者名
      戸田哲平, 阪口薫雄
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] 第6章翻訳2010

    • 著者名/発表者名
      阪口薫雄
    • 出版者
      メディカル・サイエンス・インターナショナル
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.k-immu.jp/ja/index.html

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.k-immu.jp/ja/index.html

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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