自己免疫性疾患を制御する新規サブセットメモリー型T細胞の分化・機能の解明

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 22021041
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 久保 允人 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (40277281)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 9,800千円 (直接経費: 9,800千円); 2011年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円); 2010年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
• キーワード: 免疫学 / 自己免疫性疾患 / T細胞

研究概要

生体防御反応において、ヘルパーT細胞は様々な免疫反応を制御する細胞としての重要性が知られていたが、最近の知見から生体の中にはこれらのT細胞サブセットを高次で制御するT細胞群の存在が明らかにされている。これらサブセットには、NKT細胞、Natural occurring Treg(nTreg)細胞に加え、我々が新たに同定した「記憶型T細胞」の表現型を持つNatural IL-4産生T細胞、Natural IL-17産生T細胞等がある。同様のNatural IL-17産生T細胞は胸腺にて自己抗原を認識してIL-17を産生するTh17とは異なるサブセットとして分化し,自己免疫炎症を制御する可能性があることから注目を集めていた。本研究は自己免疫性疾患を制御する新規免疫細胞サブセット「メモリー型T細胞」の分化過程の解明、そして機能の解明とリンパ濾胞型T細胞としての可能性を究明が目的であった。Natural IL-4産生記憶型T細胞は、IL-4の産生制御メカニズムの違いから、IL-4を産生する記憶型T細胞はTh2細胞とは異なることを証明した。Th2細胞はI14遺伝子の第2番目のイントロン領域に存在するHS2と呼ばれる転写制御領域によってコントロールされている。ところが、記憶型T細胞がIL-4を産生するためには、I14遺伝子の下流に位置する異なる制御領域、CNS2による制御が必要であった。さらに、記憶型T細胞の多くがリンパ系2次組織であるバイエル板に特に多く分布しており、リンパ濾胞型ヘルパーT細胞(TFH)が持つ表現型であるCXCR5,PD-1,ICOSなどを恒常的に発現しており、遺伝子プロファイリングもTFHと非常に類似していた。また、リンパ組織内における局在をみると胚中心やB細胞濾胞領域に局在することから、記憶型T細胞はTFHとしての特性を持つことが証明された。CNS2をゲノムから欠く欠損マウス由来のT細胞は、B細胞におけるIgG1とIgE抗体産生が傷害されることから、TFHにおいてCNS2によって発現が制御されるIL-4は、抗体産生を制御する重要な働きを持つことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Commensal bacterial & derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hill, D., A., M.C.M.C., Siraousa, B.S., Abt, Kobuley, K.D., Kubo, M, Kambayashi, T., LaRosa, DF., Renner, ED., Orange, JS., Bushman, FD., Artis, D
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: Mar 25 ; 18(4) 号: 4 ページ: 538-46
  • DOI: 10.1038/nm.2657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and Function of Invariant Natural Killer T cells Producing TH2- and TH17-cytokines (2012)
  • 著者名/発表者名: Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H, Taniguchi M
  • 雑誌名: PLoS Biol 巻: 10 号: 2 ページ: e1001255-e1001255
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.1001255
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 3' Enhancer CNS2 Is a Critical Regulator of Interleukin-4-Mediated Humoral Immunity inFollicular Helper T Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada, Y., Tanaka, S., Harada, Y., Motomura, Y., Ohno, S., Ohno, S., Yanagi, Y., Hiromasa Inoue, H., Kubo, M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 36(2) ページ: 188-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of mast cells in allergic airway response and IgE response (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi, M., Nakatani, Y., Tanaka, S., Mukai, K., Matsunaga, Y., Ishiwata, K., Oboki, K., Kanbayashi, T., Watanabe, N., Karasuyama, H., Nakae, S., Inoue, H., Kubo, M.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 188(4) ページ: 1809-1818
  • 査読あり
• [雑誌論文] The enhancer HS2 critically regulates GATA-3-mediated 114 transcription in T_H2 cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Motomura, Y., Suzuki, Y., Yagi, R., Inoue, H., Miyatake, S., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 12(1) ページ: 77-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a Janus kinase inhibitor, pyridone 6, on airway responses in a murine model of asthma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga, Y., Inoue, H., Fukuyama, S., Yoshida, H., Moriwaki, A., Matsumoto, T., Matsumoto, K., Asai, Y., Kubo, M., Yoshimura, A., Nakanishi, Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 404 ページ: 261-267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction and maintenance of IL-4 expression is regulated differently by the 3'enhancer CNS-2 in CD4 T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sofi, M.H., Qiao Y., Ansel, K.M., Kubo, M., Chang, C-H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 186(5) ページ: 2792-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4(+) T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, Y., Kitamura, H., Hijikata, A., Matsunaga, Y., Matsumoto, K., Inoue, Atarashi K., H, Hori, S., Watarai, H., Taniguchi M., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lothar Hennighausen, Lionel Feigenbaum, and Alfred Singer : Signaling by intrathymic cytokines, not T cell receptors, specifies CD8-lineage choice and promotes differentiation of cytotoxic-line age T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jung-Hyun Park, Stanley Adoro, Terry Guinter, Batu Erman, Amala Alag, Marta Catalfamo, Yongzhi Cui, Philip J.Lucas, Ronald E.Gress, Kubo, M
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 11(3) ページ: 257-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] T Cell Treatment with Small-interfering RNA for SOCS3 Modulates Allergic Airway Responses in a Murine Model of Asthma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki, A., Hiromasa Inoue, H., Nakano, T., Matsuno, Y., Matsumoto, T., Fukuyama, S., Kan-o, K., Matsumoto, K., Tsuda, M., Yoshimura, A., Kubo, M., Yoichi Nakanishi, Y.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Cell Mol.Biol 巻: 44(4) ページ: 448-55
  • 査読あり
• [学会発表] アレルギーにおける白血球・リンパ球の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第7回鹿児島呼吸器セミナー
  • 発表場所: 鹿児島(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] Th2アジュバンドの現状 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第81回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 兵庫(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] Lineage-specific enhancer is responsible for expression of I14 and Il13 genes in mast cells andbasophils (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Motomura, Shinya Tanaka, Masato Kubo
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] IIgG memory B cell development in TFH-dependent and -independent pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaji Tomohiro, Harada Yasuyo, Sugimoto Akiko, Motomura Yasutaka, Kubo Masato
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] The role of β-catenin signaling in Th17 celldifferentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui Akiko, Sato Yayoi, Suzuki Shinobu, Encinas Jeffrey, Asahara Hiroshi, Yoshida Hideyuki, Yoshimura Akihiko, Yamashita Masakatsu, Kubo Masato
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Distinct mechanisms govern the ex-pression of IL-4 in TFH and TH2 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Arima Masafumi, Inamini Ayako, Kohashi Yuko, Sakamoto Akemi, Hatano Masahiko, Kubo Masato, Tokuhisa Takeshi
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] The role of basophils in skin Th2 response using newly generated basophil-specific conditionaldepletion model (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Atsushi, Kubo Masato, Miyachi Yoshiki, Kabashima Kenji
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] マスト細胞・好塩基球欠損マウスを用いたアレルギー疾患の病態解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] 皮膚ホメオスターシス破綻に伴う炎症性疾患の誘導機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第14回山梨皮膚疾患研究会
  • 発表場所: 甲府(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-06
• [学会発表] ヘルパーT細胞の分化メカニズムとサイトカインの可塑的発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 東京大学医科学研究所発生工学第88回定例会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] 時計制御分子E4BPによる抑制性サイトカインIL-10の制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 東京理科大学生命科学研究科大学院特別講義免疫記憶・炎症研究の新展開
  • 発表場所: 野田(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] 転写因子GATA-3によるヘルパーT細胞の運命決定メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 長崎大学大学院 感染免疫学講座 免疫機能制御学分野 大学院セミナー
  • 発表場所: 長崎大学大学院 ポンペ会館(長崎)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] サイトカイン抑制シグナル分子SOCSによる皮膚の恒常性制御と乾癬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第25回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: 宇部全日空ホテル(宇部)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 114 Intronic enhancer HS2 is critical element regulating the GATA-3 mediated type 2 helper T cell (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第14回国際免疫学会議
  • 発表場所: 神戸国際展示場 神戸ポートピアホテル(神戸)