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粘膜免疫系のシステム構築における上皮細胞とフローラ動態の役割

公募研究

研究領域免疫系自己-形成・識別とその異常
研究課題/領域番号 22021046
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

長谷 耕二  独立行政法人理化学研究所, 免疫器官形成研究グループ, 上級研究員 (20359714)

研究分担者 福田 真嗣  独立行政法人理化学研究所, 免疫系構築研究チーム, 研究員 (80435677)
研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
9,800千円 (直接経費: 9,800千円)
2011年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
2010年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
キーワードAP-1B複合体 / 腸内フローラ / 極性輸送 / 上皮細胞 / Th17 / 大腸炎
研究概要

粘膜免疫系は、血球系細胞以外にも、粘膜インターフェースを構成する上皮細胞と腸内共生菌を含めた三者が互いに影響しあうことで成り立っている。しかし、その三者間の相互作用の分子メカニズムについては不明な点が数多く残されている。申請者は、上皮細胞による免疫機能の制御メカニズムを調べる目的で、上皮特異的に発現する極性輸送制御因子AP-1B複合体に着目し、この遺伝子を欠損させたマウス(以下、AP-1B欠損マウス)を作成した。AP-1B欠損マウスでは、生後8週齢までに著しいTh17細胞浸潤を伴う大腸炎の自然発症が認められた。本マウスに抗生物質を飲水に混ぜて投与することで、大腸炎の発症は緩和した。さらにAP-1B欠損マウスでは健常対照群に比べ、大腸炎発症前から腸内フローラの顕著な変動が認められることから、AP-1B欠損に伴う腸内フローラの変化が大腸炎の発症に影響していることが示唆された。加えて、腸内細菌の粘膜固有層への移行も顕著に増加しているから上皮バリアの機能異常が予想された。そこで、AP-1B欠損マウスの上皮バリア機能について詳細な解析を行った結果、AP-1Bマウス欠損上皮細胞ではタイトジャンクション形成による物理的バリア機能は正常であるものの、抗菌ペプチド産生に異常が認められた。腸管上皮細胞株においてAP-1Bをノックダウンすると、正常状態では側基底面に局在するサイトカイン受容体の一部が頂端面に誤って輸送されることが明らかとなった。これらの結果から、腸管上皮細胞ではAP-1B依存的な機構によりサイトカイン受容体が側基底面に運ばれ、これらの受容体が粘膜固有層で産生されたサイトカインシグナルを感知することで、生体防御反応に重要な抗菌ペプチド産生が増強されることが明らかとなった。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2012 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (9件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Epithelial cell-intrinsic notch signaling plays an essential role in the maintenance of gut immune homeostasis2012

    • 著者名/発表者名
      Obata Y., et al
    • 雑誌名

      J.Immunol.

      巻: 188 号: 5 ページ: 2427-2436

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1101128

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The epithelia-specific membrane trafficking factor AP-1B controls gut immune homeostasis in mice2011

    • 著者名/発表者名
      Takahashi, D., et al
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 14 号: 2 ページ: 621-632

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2011.04.056

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Application of a mouse ligated Peyer's patch intestinal loop assay to evaluate bacterial uptake by M cells2011

    • 著者名/発表者名
      Fukuda S., Hase K., et al
    • 雑誌名

      J.Vis.Exp.

      巻: Dec17 号: 58

    • DOI

      10.3791/3225

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] AP1B plays an important role in intestinal tumongenesis with the truncating mutation of an APC gene2011

    • 著者名/発表者名
      Mimura M., et al
    • 雑誌名

      J.Vis.Exp.

      巻: Dec17

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bifidobacteria protect host from enteropathogenic infection through production of acetate2011

    • 著者名/発表者名
      Fukuda S., et al.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 469 ページ: 543-547

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CCR6^<hi> CD11c^<int> B cells promote M-cell differentiation in Peyer's patch2011

    • 著者名/発表者名
      Ebisawa M., Hase K., et al.
    • 雑誌名

      Int.Immunol.

      巻: (印刷中)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] M-Sec, a key molecule for tunneling nanotubule formation.2010

    • 著者名/発表者名
      Ohno H., Hase K., et al.
    • 雑誌名

      Communicat.Integrat.Biol.

      巻: 3 ページ: 231-233

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 感染マトリクス成果報告研究項目(B)細菌2011

    • 著者名/発表者名
      長谷耕二
    • 学会等名
      感染現象のマトリックスシンポジウム「感染症研究の未来」
    • 発表場所
      東京(招待講演)
    • 年月日
      2011-12-03
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 腸管粘膜表面の免疫監視におけるM細胞の重要性の解明2011

    • 著者名/発表者名
      長谷耕二
    • 学会等名
      第15回腸内細菌学会
    • 発表場所
      東京(招待講演)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Epithelial immune functions at the interface between self and non-self2011

    • 著者名/発表者名
      Koji Hase
    • 学会等名
      2nd CSI/JSI/KAI Joint Symposium on Immunology
    • 発表場所
      東京(招待講演)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Specialized epithelial M cells contribute to immunosurveillance on the mucosal surface.2010

    • 著者名/発表者名
      Hase K.
    • 学会等名
      The Japanese Society for Immunology 2010 Symposium for "Cutting edge of immunology ; innate immunity and immune regulation"
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-12-03
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Essential Role of Membrane Trafficking Factor AP-1B in Gut Immune Homeostasis2010

    • 著者名/発表者名
      Hase K., et al.
    • 学会等名
      Biochemistry and Molecular Biology 2010
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] M-Sec sec-ures membrane nanotubes with RalA and exocyst2010

    • 著者名/発表者名
      Hase K.
    • 学会等名
      International Symposium on Organelle Network : Microbiology, Immunology & Cell Biology
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 特殊上皮M細胞による粘膜表面の免疫監視機構2010

    • 著者名/発表者名
      長谷耕二
    • 学会等名
      第16回日本ヘリコバクター学会学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Antigen transcytosis by M cells : from molecular entities to biological significance2010

    • 著者名/発表者名
      Hase K.
    • 学会等名
      4^<th> Symposium of Immunology Frontier Research Center (IFReC)
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表]

    • 著者名/発表者名
      http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2011/110801_2/detail.html
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 臨床粘膜免疫学2010

    • 著者名/発表者名
      清野宏編集
    • 総ページ数
      722
    • 出版者
      シナジー出版
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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