自己識別機構の破綻をきたす免疫不全症の病態解明と原因遺伝子同定

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 22021049
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 防衛医科大学校
• 研究代表者: 野々山 恵章 防衛医科大学校, 医学教育部・医学科専門課程, 教授 (40280961)
• 研究分担者: 大嶋 宏一 京都大学, iPS細胞研究所, 特定研究員 (60525377) ; 今井 耕輔 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (90332626) ; 長瀬 隆弘 (財)かずさDNA研究所, ヒトゲノム研究部, 室長 (10211442)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円); 2011年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2010年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: 免疫学 / 遺伝子 / 移植・再生医療 / 発生・分化 / 感染症

研究概要

T細胞、B細胞新生能のマーカーであるTREC,KRECを、微量の乾燥濾紙血からrealtimePCRで定量的に測定する技術を確立した。T細胞分化障害である重症複合型免疫不全症(SCID)ではTRECが陰性になり、B細胞分化障害である伴性劣性無γ-グロブリン血症(XLA)ではKRECが陰性になることを見出し、現行の新生児スクリーニングで採取される微量の乾燥濾紙血(ガスリー血)で、両疾患をスクリーニング出来ることも示した。ATM,DiGeorge症候群,Rac2欠損症などの原発性免疫不全症でもTREC/KRECが陰性になることを見出した。原因不明の免疫不全症であるCommon variable immunodeficiency(CVID)がTREC,KRECの発現パターンにより4群に分けられ、自己免疫疾患、悪性腫瘍の発生などの合併症の発生頻度、重症度と相関することを示した。
また原発性免疫不全症のデータベース(Primary Immunodeficiency Database in Japan,PIDJ)を構築した。
PIDJを利用し、樹状細胞欠損症が28名存在することを見出し、Exome解析により、患者全エクソンの遺伝子配列を次世代シークエンサーで解読し変異を解析した。その結果6人で樹状細胞欠損症の原因遺伝が転写因子GATA2の異常であることを新規に見出した。さらに、患者T細胞はIL-4,IL-17産生が著明に低下していて、Th2,Th17細胞への分化にGATA2が必須であること、また、T細胞新生能のマーカーであるTRECが、解析可能であった4患者全員で低下し、T細胞の初期分化にGATA2が重要な役割を果たしていることを示した。以上、免疫系で自己認識に深く関与する抗原提示において重要な役割を果たしている樹状細胞が欠損している疾患を見出し、その原因遺伝子を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Hyper-eosinophilia granular acute B-cell lymphoblastic leukemia with myeloid antigen expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi D, Kogawa K, Imai K, Tanaka T, Sada A, Nonoyama S
  • 雑誌名: Pediatr Int
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic characteristics of XIAP deficiency in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Kanegane H, Nishida N, Imamura T, Hamamoto K, Miyashita R, Imai K, Nonoyama S, Sanayama K, Yamaide A, Kato F, Nagai K, Ishii E, Zelm M, Latour S, Zhao X, Miyawaki T
  • 雑誌名: J Clin Immunol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional STAT3 deficiency compromises IL-12-dependent generation of human T-follicular helper cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ma CS, Avery DT, Chan A, Batten M, Bustamante J, Boisson-Dupuis S, Arkwright PD, Minegishi Y, Nonoyama S, French MA, Choo S, Peake J, Wong M, Cook MC, Fulcher DA, Casanova JL, Deenick EK, Tangye SG
  • 雑誌名: Blood
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kinase Btk negatively regulates the production of reactive oxygen species and stimulation-induced apoptosis in human neutrophils (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda F, Kano H, Kanegane H, Nonoyama S, Kim ES, Lee SK, Takagi M, Mizutani S, Morio T
  • 雑誌名: Nat Immunol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense Mutations of the BMPR1B (ALK6) Gene in Childhood Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Chida A, Shintani M, Nakayama T, Furutani Y, Hayama E, Inai K, Saji T, Nonoyama S, Nakanishi T
  • 雑誌名: Circ J
  • NAID: 10030316588
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-2 anomaly and clinical phenotype of a sporadic case of lymphedema, dendritic cell, monocyte, B- and NK-cell (DCML) deficiency, and myelodysplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Imai K, Homma K, Tamura S, Imamura T, Itoh M, Nonoyama S
  • 雑誌名: Eur J Pediatr
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical profile and genetic basis of Wiskott-Aldrich syndrome at Chandigarh, north India (2012)
  • 著者名/発表者名: Suri D, Singh S, Rawat A, Gupta A, Kamae C, Honma K, Nakagawa N, Imai K, Nonoyama S, Oshima K, Mitsuiki N, Ohara O, Bilhou-Nabera C, Proust A, Ahluwalia J, Dogra S, Saikia B, Walker Minz R, Sehgal S
  • 雑誌名: Asian Pac J Allergy Immunol 巻: 30 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors Associated with Steroid Phobia in Caregivers of Children with Atopic Dermatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kojima R, Fujiwara T, Matsuda A, Narita M, Matsubara O, Nonoyama S, Ohya Y, Saito H, Matsumoto K
  • 雑誌名: Pediatr Dermatol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocrine complications in primary immunodeficiency diseases in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Nozaki T, Takada H, Ishimura M, Ihara K, Imai K, Morio T, Kobayashi M, Nonoyama S, Hara T
  • 雑誌名: Clin Endocrinol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survey of Japanese infants younger than 3 months who were treated with oseltamivir for influenza : Safety of oseltamivir treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Morioka I, Nonoyama S, Tanaka-Taya K, Ihara T, Sugaya N, Ueta I, Kumagai T, Okada K, Hosoya M, Okabe N, Morishima T
  • 雑誌名: Scand J Infect Dis
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple reversions of an IL2RG mutation restore T cell function in an X-linked severe combined immunodeficiency patient (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Saito M, Nishikomori R, Yasumi T, Izawa K, Murakami T, Okamoto S, Mori Y, Nakagawa N, Imai K, Nonoyama S, Wada T, Yachie A, Ohmori K, Nakahata T, Heike T
  • 雑誌名: J Clin Immunol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of Childhood Pulmonary Arterial Hypertension in BMPR2 and ALK1 Mutation Carriers (2012)
  • 著者名/発表者名: Chida A, Shintani M, Yagi H, Fujiwara M, Kojima Y, Sato H, Imamura S, Yokozawa M, Onodera N, Horigome H, Kobayashi T, Hatai Y, Nakayama T, Fukushima H, Nishiyama M, Doi S, Ono Y, Yasukouchi S, Ichida F, Fujimoto K, Ohtsuki S, Teshima H, Kawano T, Nomura Y, Gu H, Ishiwata T, Furutani Y, Inai K, Saji T, Matsuoka R, Nonoyama S, Nakanishi T
  • 雑誌名: Am J Cardiol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early and rapid detection of X-linked lymphoproliferative syndrome with SH2D1A mutations by flow cytometry (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Kanegane H, Kobayashi C, Nakazawa Y, Ishii E, Kasai M, Terui K, Gocho Y, Imai K, Kiyasu J, Nonoyama S, Miyawaki T
  • 雑誌名: Cytometry B Clin Cytom 巻: 80 ページ: 8-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of Sarcoplasmic Reticulum Ca2+Release and Ca2+ Transporters on Sarcolemmal Channels to Ca2+ Transient in Fetal Mouse Heart (2011)
  • 著者名/発表者名: Takizawa M, Ishiwata T, Kawamura Y, Kanai T, Kurokawa T, Nishiyama M, Ishida H, Asano Y, Nonoyama S
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: 69 ページ: 306-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective IL-10 signaling in hyper-IgE syndrome results in impaired generation of tolerogenic dendritic cells and induced regulatory T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S, Agematsu K, Yamada M, Kawamura N, Ariga T, Tsuge I, Nonoyama S, Karasuyama H, Minegishi Y
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 ページ: 235-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantification of κ-deleting recombination excision circles in Guthrie cards for the identification of early B-cell maturation defects (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa N, Imai K, Kanegane H, Sato H, Yamada M, Kondoh K, Okada S, Kobayashi M, Agematsu K, Takada H, Mitsuiki N, Oshima K, Ohara O, Suri D, Rawat A, Singh S, Pan-Hammarstrom Q, Hammarstrom L, Reichenbach J, Seger R, Ariga T, Hara T, Miyawaki T, Nonoyama S
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 128 ページ: 223-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe human herpesvirus 6 associated encephalopathy in three children : Analysis of cytokine profiles and the carnitine palmitoyltransferase 2 gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H, Hatanaka D, Ogura Y, Chida A, Nakamura Y, Nonoyama S
  • 雑誌名: Pediatr Infect Dis J 巻: 30 ページ: 999-1001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide Survey of Patients with Primary Immunodeficiency Diseases in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishimura M, Takada H, Doi T, Imai K, Sasahara Y, Kanegane H, Nishikomori R, Morio T, Heike T, Kobayashi M, Ariga T, Tsuchiya S, Nonoyama S, Miyawaki T, Hara T
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 31 ページ: 968-976
  • NAID: 120005133089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary Immunodeficiency Diseases : an update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Fischer A, Franco JL, Geha RS, Hammarstrom L, Nonoyama S, Notarangelo LD, Ochs HD, Puck JM, Roifman C, Seger R, Tang MLK
  • 雑誌名: Front Immun 巻: 2 ページ: 54-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantification of human herpesvirus-6 (HHV-6) DNA in a cord blood transplant recipient with chromosomal integration of HHV-6 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi D, Kogawa K, Imai K, Tanaka T, Hiroi S, Satoh H, Tanaka-Taya K, Nonoyama S
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 巻: 13 ページ: 650-653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ulinastatin, a Urinary Trypsin Inhibitor, for the Initial Treatment of Patients with Kawasaki (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Ishiwata T, Kobayashi T, Sato H, Takizawa M, Kawamura Y, Tsujimoto H, Nakatani K, Ishibashi N, Nishiyama M, Hatai Y, Asano Y, Kobayashi T, Takeshita S, Nonoyama S
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124 ページ: 2822-2828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiopulmonary arrest caused by craniometaphyseal dysplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Chida A, Yanagawa Y, Matsumoto H, Nonoyama S
  • 雑誌名: Indian J Pediatr 巻: 78 ページ: 1010-1012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of mutations and recombination activity in RAG-deficient patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Asai E, Wada T, Sakakibara Y, Toga A, Toma T, Shimizu T, Nampoothiri S, Imai K, Nonoyama S, Morio T, Muramatsu H, Kamachi Y, Ohara O, Yachie A
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 138 ページ: 172-177
  • NAID: 120002772030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid diagnosis of FHL3 by flow cytometric detection of intraplatelet Munc13-4 protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Yasumi T, Shirakawa R, Izawa K, Sakai H, Abe J, Tanaka N, Kawai T, Oshima K, Saito M, Nishikomori R, Ohara O, Ishii E, Nakahata T, Horiuchi H, Heike T
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 1225-1230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and host genetic characteristics of Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Hoshina T, Takada H, Sasaki-Mihara Y, Kusuhara K, Oshima K, Okada S, Kobayashi M, Ohara O, Hara T
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 31 ページ: 309-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel serum-free monolayer culture for orderly hematopoietic differentiation of human pluripotent cells via mesodermal progenitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Niwa A, Heike T, Umeda K, Oshima K, Kato I, Sakai H, Suemori H, Nakahata T, Saito MK.Jul
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • NAID: 120003324603
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Izawa K, Saito MK, Sakuma M, Oshima K, Ohara O, Nishikomori R, Morimoto T, Kambe N, Goldbach-Mansky R, Aksentijevich I, de Saint Basile G, Neven B, van Gijn M, Frenkel J, Arostegui JI, Yague J, Merino R, Ibanez M, Pontillo A, Takada H, Imagawa T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 号: 11 ページ: 3625-32
  • DOI: 10.1002/art.30512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutations of MVK gene in Japanese family members affected with hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Sakai H, Nishikomori R, Oshima K, Ohara O, Hata I, Shigematsu Y, Ishige T, Tamura K, Arakawa H
  • 雑誌名: Rheumatol Interest
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early and rapid detection of X-linked lymphoproliferative syndrome with SH2D1A mutations by flow cytometry. (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Kanegane H, Kobayashi C, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: Cytometry Part B Clinical Cytometry 巻: 80(1) ページ: 8-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of mutations and recombination activity in RAG-deficient patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: Asai E, Wada T, Sakakibara Y, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 138(2) ページ: 172-7
  • NAID: 120002772030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of sarcoplasmic reticulum Ca^2+release and Ca^2+transporters on sarcolemmal channels to Ca^2+transient in fetal mouse heart.ouse heart. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takizawa M, Ishiwata T, Kawamura Y, Nonoyama S., et al.
  • 雑誌名: Pediatric Research 巻: 69(4) ページ: 306-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective IL-10 signaling in hyper-IgE syndrome results in impaired generation of tolerogenic dendritic cells and induced regulatory T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Nagasawa M, Takada H, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 208(2) ページ: 235-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantification of κ-deleting recombination excision circles in Guthrie cards for the identification of early B-cell maturation defects. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa N, Imai K, Kanegane H, Nonoyama S., et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemophagocytosis after bone marrow transplantation for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashii Y, Yoshida H, Kuroda S, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: Pediatric Transplantation 巻: 14(8)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of glycogen storage disease type Ib presenting with prolonged neonatal hypoglycaemia and minimal metabolic abnormalities. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H, Kajiwara S, Ogura Y, Asano T, Horikawa R, Nonoyama S.
  • 雑誌名: Acta Paediatrica 巻: 99(2) ページ: 163-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative assessment of PTPN11 or RAS mutations at the neonatal period and during the clinical course in patients with juvenile myelomonocytic leukaemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Sakashita K, Taira C, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 148(4) ページ: 593-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] X-linked thrombocytopenia (XLT) due to WAS mutations : clinical characteristics, long-term outcome, and treatment options. (2010)
  • 著者名/発表者名: Albert MH, Bittner TC, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 115(16) ページ: 3231-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal and neonatal development of Ca^2+transients and functional sarcoplasmic reticulum in beating mouse hearts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Ishiwata T, Takizawa M, Ishida H, Asano Y, Nonoyama S.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 74(7) ページ: 1442-50
  • NAID: 10030695829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyper IgM syndrome and complement Clq deficiency in an individual with systemic lupus erythematosus-like disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuge I, Kondo Y, Nakajima Y, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 28(4) ページ: 558-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxia-telangiectasia in a patient presenting with hyper-immunoglobulin Msyndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aghamohammadi A, Imai K, Moazzami K, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology 巻: 20(5) ページ: 442-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Picard C, von Bernuth H, Ghandil P, Nonoyama S, et al.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 89(6) ページ: 403-25
  • 査読あり
• [備考]
  • URL: http://pidj.rcai.riken.jp/
• [備考]
  • URL: http://pidj.rcai.riken.jp/