脂肪酸の質の違いによる自然炎症制御機構の解明

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117502
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 脂肪酸 / 炎症 / 酸化ストレス / NASH / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 脂肪酸伸長酵素

研究概要

生活習慣病における代謝異常の中でも、脂肪酸の代謝異常が生活習慣病の発症と悪化に深く関わっている。我々は炭素数12～16の飽和および一価不飽和脂肪酸を基質とする脂肪酸伸長酵素Elovl6をクローニングし、Elovl6欠損マウスの解析から、本酵素による脂肪酸組成の変化が肝臓におけるエネルギー代謝やインスリン感受性に重要であることを明らかにした。近年、代謝性疾患の基盤病態として全身の非感染性の慢性炎症が注目されているが、本研究では、Elovl6によって制御される細胞内脂肪酸組成の変化と自然炎症の関連を、特に生活習慣病の肝の表現型である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に着目して解析した。野生型およびElovl6欠損マウスに高脂肪・高コレステロール食を負荷すると、野生型マウスでは肝の脂肪化と炎症・酸化ストレス・線維化が引き起こされるが、Elovl6欠損マウスでは肝の脂肪化は起こるものの炎症が抑制され、NASH病態が改善された。一方、アデノウイルスやトランスジーンによりマウス肝臓でElovl6を過剰発現させると、脂質の蓄積による肝臓の肥大、強い炎症性細胞浸潤と炎症の亢進、肝障害が引き起こされた。また、正常に比べてNASH患者の肝臓ではELOVL6発現が2倍以上増加していた。したがって、マウスおよびヒトにおいて、肝臓におけるElovl6の活性化は肝の炎症を促進し、NASHの発症・進展に寄与することが明らかとなった。初代肝細胞培養系を用いた解析から、Elovl6活性の亢進が肝細胞のインフラマソームを活性化し炎症を促進することが明らかとなった。Elovl6による脂肪酸組成変化とインフラマソームの関連を引き続き解析することで、生体内において炎症を制御する脂質やその代謝物、新たな炎症制御系の同定が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka A, Matsuzaka T, Shimano H, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel qualitative aspects of tissue fatty acids related to metabolic regulation : Lessons from Elovl6 knockout (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 雑誌名: Prog Lipid Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ubiquitin ligase F-box and WD repeat domain-containing 7α (Fbw7α) causes hepatosteatosis through Kruppel-like factor 5 (KLF5)/peroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(47) ページ: 40835-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Elovl6 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(9) ページ: 1973-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] HbA1c 5.7-6.4% and impaired fasting plasma glucose for diagnosis of prediabetes and risk of progression to diabetes in Japan (TOPICS 3) : a longitudinal cohort study (2011)
  • 著者名/発表者名: Heianza Y, Shimano H, Yamada N, Sone H, et al
  • 雑誌名: Lancet 巻: 378(9786) ページ: 147-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol regulatory element-binding protein-1 determines plasma remnant lipoproteins and accelerates atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(8) ページ: 1788-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of the pancreatic duodenal homeodomain transcription factor-1 (Pdx-1) promoter by sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) (2011)
  • 著者名/発表者名: Amemiya-Kudo M, Yamada N, Murase T, Shimano H, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(32) ページ: 27902-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cide-a and Cide-c are induced in the progression of hepatic steatosis and inhibited by eicosapentaenoic acid. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jinno Y, Nakakuki M, Sato A, Kawano H, Notsu T, Mizuguchi K, Shimano H.
  • 雑誌名: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 巻: 83 ページ: 75-81
  • NAID: 120007137938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of pitavastatin (LIVALO tablet) on the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in hypercholesterolemic patients with chronic kidney disease.Sub-analysis of the LIVALO Effectiveness and Safety(LIVES) Study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Shimano H, Yokote K, Urashima M, Teramoto T.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 17 ページ: 601-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] New evidence on pitavastatin : efficacy and safety in clinical studies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Shimano H, Yokote K, Urashima M.
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother. 巻: 11 ページ: 817-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase Cbeta mediates hepatic induction of sterol-regulatory element binding protein-1c by insulin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Watanabe K, Inoue N, Nakagawa Y, Ishigaki N, Matsuzaka T, Takeuchi Y, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Yahagi N, Gotoda T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 51 ページ: 1859-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 11681-91
  • 査読あり
• [学会発表] "PEGylated and quaternized polyamine nanogel", a brand-new bile acid sequestrant, ameliorates lipoprotein profiles and reduces atherosclerosis in low-density-lipoprotein receptor deficient and apolipoprotein E deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第76回日本循環器病学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent_"PEGylated and quatemized polyamine nanogel" reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第84回米国心臓協会学術集会(AHA Scientific Sessions 2011)
  • 発表場所: アメリカ(フロリダ)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] "PEGylated and quaternized polyamine nanogel" a novel bile salt sequestering agent, ameliorates dyslipidmia through reduction of VLDL and LDL cholesterol, and induction of HDL cholesterol (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] 動脈硬化戦略における脂質管理の新しい視点:臓器脂質の量的制御と質的制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 飢餓応答肝臓特異的転写因子CREBHの糖脂質代謝制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会年次学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent PEGylated and quaternized polyamine nanogel reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruna Shinozaki, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
• [学会発表] エネルギー代謝の調節と遺伝子発現制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 長良川国際会議場(岐阜市)
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] New aspect of hepatic insulin resistance : fatty acid composition (2010)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山全日空ホテル(岡山市)
  • 年月日: 2010-05-28
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [産業財産権] 高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物の経口投与用製剤 (2012)
  • 発明者名: 長崎幸夫、吉冨徹、尾崎祐樹、ペナパーショパトンピクンラット、島野仁、松坂賢、唐澤直義
  • 権利者名: 筑波大学
  • 産業財産権番号: 2012-019975
  • 出願年月日: 2012-01-13