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ほ乳類アミノアシルtRNA合成酵素による自然炎症誘導の構造基盤

公募研究

研究領域内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
研究課題/領域番号 22117503
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

濡木 理  東京大学, 大学院・理学系研究科, 教授 (10272460)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2010年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワードNFkBシグナル / ユビキチン化 / 脂質メディエーター / 慢性炎症 / 創薬 / Toll様受容体 / 自然免疫 / NFκBシグナル / アミノアシルtRNA合成酵素 / TAX / NEMO
研究概要

SHARPIN,HOIP,ROILから構成されるユビキチンリガーゼLUBACは,RIP1タンパク質にK63型ユビキチン鎖を結合することで,キナーゼなどの下流の様々なシグナル因子を繋留するscaffoldを形成し,NFκBシグナルを活性化する.一方,A20タンパク質は,RIP1に結合したK63型ユビキチン鎖をK48型に変換することで,RIP1をプロテアソーム分解し,NFκBシグナルを抑制する.さらに,大阪大学の岩井博士・徳永博士らとの共同研究により,A20はNEMOに結合した直鎖型ユビキチン鎖に結合することで,さらなるNEMOの会合を阻害し,IKKの不活性化,ひいてはNFκBシグナルの抑制に働くことを明らかにした.我々は,さらに,A20と直鎖型ユビキチンの複合体の構造解析を通じて,A20による直鎖型ユビキチン鎖の構造変換を介したNF-κBジクナルの抑制機構の構造基盤を解明した(論文投稿中).
Autotaxin(A,TX)/NPP2はメラノーマ患者などの血中に多く存在し、リゾファチジルコリンからリゾファチジン酸を合成することで、細胞の遊走活性を上昇させ、がんの転移・浸潤や線維症を引き起こすことが知られている。そこでNPP2の結晶構造を決定し、がん転移を抑制する薬剤の創製を試みた。東北大学の青木博士との共同研究により,マウス由来のATXと脂肪酸種の異なる5種類のLPAの複合体の立体構造をX線結晶構造解析によって1.7-2.0Å分解能で決定した.興味深いことに,活性部位に通じる疎水性チャンネルが存在し,そこに内在性のLPAが結合していることが判明した.疎水性チャネルを塞ぐような変異体酵素を作製したところ,LPA産生活性は保持されている一方で,細胞運動性促進活性が著しく低下していたことから,NPP2によって産生されたLPAは,NPP2のもつ疎水性チャンネルを通って直接LPA受容体へと受け渡されることが示唆された(Nishimasu et al.,Nat.Struct.Mol.Biol.,2011).さらに,東大薬・長野教授との共同研究で,NPP2に対する高親和性の阻害剤を4種類得て,複合体の結晶構造解析を行い,うち2種の阻害剤において明瞭な電子密度を得ることに成功した.阻害剤はLPAポケットを占拠し,触媒活性を阻害する機構を原子分解能レベルで解明することに成功した.さらに,本結晶構造をドラッグデザインにフィードバックすることによって,マウス個体に注射することでLPAの産生を激減させ,また血清中においてがん細胞の運動性を低下させる阻害剤の創出に成功した.現在,製薬企業との共同研究により,新規の抗癌剤,抗線維症剤の開発を目指している.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

NFkBシグナルに代表される自然免疫経路に関して、直鎖ユビキチン化を介したA20タンパク質によるNFkBシグナルの抑制機構を細胞生物学と構造生物学の両面から明らかにし、創薬のシーズを作った。また、脂質メディェーターによるGPCRの活性化を介して、がんや線維症を惹起する、脂質メディエーター産生酵素ATXの構造解析を通じて、その分子機構の構造基盤を明らかにするとともに、阻害剤複合体の構造に基づいて、大学発の最初の薬剤リード化合物の創出に成功した。

今後の研究の推進方策

今後は、NFkBシグナル経路および脂質メディエーターを介したGPCR経路の両面で、慢性炎症を惹起するタンパク質群の構造機能解析を推進し、その構造基盤を解明し、阻害剤の改良から薬剤シーズの創出を目指して行く。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (2件) 図書 (2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Crystal structure of autotaxin and insight into GPCR activation by lipid mediators2011

    • 著者名/発表者名
      H.Nishimasu, S.Okudaira, K.Hama, E.Mihara, N.Dohmae, A.Inoue, R.Ishitani, J.Takagi, J.Aoki, O.Nuieki
    • 雑誌名

      Nat.Struct.Mol.Biol.

      巻: 18 ページ: 205-212

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural basis for nonribosomal peptide synthesis by an aminoacyl-tRNA synthetase paralog2011

    • 著者名/発表者名
      L.Bonnefond, T.Arai, Y.Sakaguchi, T.Suzuki, R.Ishitani, O.Nureki
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.

      巻: 108 ページ: 3912-3917

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] tructure and function of SecDF, a protein export-enhancing membrane component2011

    • 著者名/発表者名
      Tsukazaki, T., et al
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 475 号: 7350 ページ: 235-238

    • DOI

      10.1038/nature09980

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure of an archaeal non-discriminating glutamyl-tRNA synthetase : a missing link in the evolution of Gln-tRNA^<Gln> formation2010

    • 著者名/発表者名
      O.Nureki, P.O'Donoghue, N.Watanabe, A.Ohmori, H.Oshikane, Y.Araiso, K.Sheppard, D.Soll, R.Ishitani
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res.

      巻: 38 ページ: 7286-7297

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] C-terminal domain of archaeal O-phosphoseryl-tRNA kinase displays large-scale motion to bind the 7-bp D-stem of archaeal tRNA^<Sec>2010

    • 著者名/発表者名
      R.L.Sherrer, Y.Araiso, C.Aldag, R.Ishitani, J.M.Ho, D.Soll, O.Nureki
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res.

      巻: 38 ページ: 1034-1041

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural Basis for mRNA Surveillance by Archaeal Pelota and GTP-bound EF1□ Complex2010

    • 著者名/発表者名
      K.Kobayashi, I.Kikuno, K.Kuroha, K.Saito, K.Ito, R.Ishitani, T.Inada, O.Nureki
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA.

      巻: 107 ページ: 17575-17579

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] New structure-based drug design of cell motility activating factor, ATX2011

    • 著者名/発表者名
      O.Nureki
    • 学会等名
      BioPharma China Congress 2011
    • 発表場所
      中国、上海(招待講演)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Structural basis for the tRNA-dependent selenocysteine biosynthesis2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Araiso, R.Ishitani, D.Soll, O.Nureki
    • 学会等名
      International Symposium on Selenium in Biology and Medicine
    • 発表場所
      京都(招待講演)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] タンパク質を膜透過させる分子装置2011

    • 著者名/発表者名
      塚崎智也, 濡木理
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      細胞工学
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] ピロリジン翻訳直行性のメカニズム2010

    • 著者名/発表者名
      野澤佳世, 石谷隆一郎, 濡木理
    • 出版者
      生化学
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.nurekilab.net/

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.nurekilab.net/

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

URL: 

公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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