| 研究領域 | 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻 |
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| 研究課題/領域番号 |
22117506
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
服部 浩一 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (10360116)
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| 研究期間 (年度) |
2010 – 2011
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| 研究課題ステータス |
完了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2010年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
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| キーワード | プラスミン / マトリックスメタロプロテイナーゼ / GVHD / フィブリノーゲン / 血液凝固・繊維素溶解系 / 細胞外ドメイン分泌 / 炎症性細胞 / 炎症性サイトカイン / 血液線維素溶解系 / TNF-α / 血液凝固系 |
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| 研究概要 |
本研究では、血液凝固因子フィブリノーゲン(Fbg)とToll様受容体(TLR)との間で、内因性リガンド・病原体センサー間の認識応答が成立すること、さらにこれに伴う炎症惹起、炎症性サイトカイン分泌誘導機構を明らかにすることを主目的とし、各種炎症性病態の解析を通じ、血液凝固・線維素溶解系(線溶系)を起点とした炎症反応という新機構の解明、またこれを基礎とした疾患制御法開発の基礎までをその範疇としている。今年度の研究で、研究代表者らは、F1ハイブリッド型の移植片対宿主病(GVHD)あるいはリボ多糖(LPS)の投与による敗血症マウスモデルの血液中で、Fbgやプラスミン産生増加-凝固・線溶系の亢進が認められ、これに伴って、GVHDの病態形成に関与する炎症性サイトカインの細胞外ドメイン分泌を制御するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化、そしてTNF-αやFas-ligand等の炎症性サイトカイン濃度の上昇が認められることを明らかにした。そこで代表者らは、これら凝固・線溶系、MMPそして炎症性サイトカイン相互の関連性を明らかにするため、プラスミノーゲン(Plg)ないしはFbgをはじめとする遺伝子欠損マウスに、LPSの投与による敗血症ショックの誘導を行ったところ、Plg遺伝子欠損マウスでは、野生型と比較して、有意に生存率が向上し、TNF-αやFas-ligandの血中濃度が低下していることが判明した。さらにPlg遺伝子欠損マウスでは、LPS投与後の腹腔内単核球中の各種TLR陽性細胞数が、野生型と比較して有意に減少しており、GVHDモデルマウスにおける脾臓でも、対照群と比較して有意にTLR陽性細胞数が減少していた。以上の研究成果は、凝固・線溶系とTLR発現との相互作用は、一部の炎症性疾患病態の形成に深く関与していることを示唆していると言えよう。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
自然免疫関連細胞群の動態と血液凝固・線維素溶解系因子活性との関連性を見出しただけでなく、治療薬候補を見出したことから、今後のトランスレーショナルリサーチ研究への展開という新たな指針も見出せたことから。
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| 今後の研究の推進方策 |
1.本研究で見出されたプラスミン阻害剤の抗炎症作用について、他の適応疾患の可能性を探り、自然免疫機構における血液線維素溶解系の意義をさらに追求する。さらに臨床上の有用性を精査するため、疾患モデルマウスを使用し、薬剤投与量の増減により、至適投与量、毒性、副作用についてさらに精査を進める。
2.本研究では急性GVHDのモデルマウスにおける有用性を見出したが、今後はTMAのマウスモデルを作製し、そのプラスミン阻害剤の有効性を精査すると共に、血液凝固系因子とTLRとの間に成立するリガンド・センサー関係を明らかにし、その病態形成機構の詳細を解明する。
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