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炎症性腸疾患における腸上皮自然炎症調節機構の破綻

公募研究

研究領域内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
研究課題/領域番号 22117508
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

渡辺 守  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)

研究期間 (年度) 2010 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2010年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワード炎症性腸疾患 / 新規治療法 / 自然炎症 / 粘膜免疫 / 腸上皮細胞
研究概要

本研究は申請者らが独自に研究を展開してきた腸管上皮細胞による粘膜免疫の機能調節に注目し、自然炎症の調節異常がもたらす炎症性腸疾患の発症メカニズム解明と新規治療法の開発基盤を目指すものである。その解析には細胞株を用いた解析系よりも腸管上皮細胞の初代培養細胞が理想的である。我々は当該研究期間において、大腸組織から単離した上皮細胞の初代培養系を確立することに世界で初めて成功した(Nat Med 2012)。その培養技術の特徴は、マウス大腸組織から正常上皮を単一細胞として単離し、3次元的にsphereを形成させながら長期に亘って継代培養が可能なものである。
本研究期間で我々はこの技術をさらに応用し、腸管上皮細胞によるエンドサイトーシスおよびトランスサイトーシスの解析系を構築することに成功した。この解析系の樹立によって、これまで困難であった腸管上皮細胞に特徴的な膜輸送の生理的アルゴリズム解析が可能になったといえ、今後さまざまな免疫学的解析に応用できると期待する。
さらに現在我々は、Lgr5陽性上皮細胞から吸収上皮細胞、神経内分泌細胞、杯細胞など各々の系統に分化した細胞における自然炎症調節機構を詳細に解析している段階である。こうした研究結果は、これまで明確に把握し得なかった腸管上皮細胞における自然免疫応答を、より生理的で正確に解析できる重要な手がかりになると期待できる。
またこうして得られる解析結果をもとに、既に我々が確立した腸管上皮の移植実験系に応用し、in vivoにおける評価に直ちに結びつけることが可能であると我々は確信している。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2012 2011 2010

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (11件) 図書 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+stem cell2012

    • 著者名/発表者名
      Yui S, Nakamura T, Sato T, Nemoto Y, Mizutani T, Zheng X, Ichinose S, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Clevers H, and Watanabe M
    • 雑誌名

      Nature Medicine

      巻: 18 号: 4 ページ: 618-623

    • DOI

      10.1038/nm.2695

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Real-time analysis of P-glycoprotein-mediated drug transport across primary intestinal epithelium three-dimensionally cultured in vitro2012

    • 著者名/発表者名
      Mizutani T, Nakamura T, et al
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 419 号: 2 ページ: 238-243

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.01.155

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The development of colitogenic CD4+ T cells is regulated by IL-7 in collaboration with natural killer cell function in a murine model of colitis2012

    • 著者名/発表者名
      Yamaji O, Totsuka T
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 188 号: 6 ページ: 2524-2536

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1100371

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Luminal CD4+ T cells penetrate gut epithelial monolayers and egress from lamina propria to blood circulation2011

    • 著者名/発表者名
      Nemoto Y, Watanabe M
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 141 号: 6 ページ: 2130-2139

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2011.08.035

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Upregulated IL-7Rα expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis2011

    • 著者名/発表者名
      Shinohara, T., et al
    • 雑誌名

      J.Immunol.

      巻: 186 号: 4 ページ: 2623-2632

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1000057

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of Hath1 gene expression directly regulated by Heslvia Notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis2011

    • 著者名/発表者名
      Zheng X, Nakamura T, et al
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis

      巻: 17 号: 11 ページ: 2251-2260

    • DOI

      10.1002/ibd.21611

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of hathl gene expression directly regulated byhesl via notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis.2011

    • 著者名/発表者名
      Zheng X, Watanabe M, et al.
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis.

      巻: (in press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Longitudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hath1 and Klf4.2011

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki M, Watanabe M, et al.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 46 ページ: 191-202

    • NAID

      10029027237

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Upretulated IL-7 receptor (alpha) expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis.2011

    • 著者名/発表者名
      Shinohara T, Watanabe M, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Immunology

      巻: 186 ページ: 2623-2632

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Delta-like 1 expression promotes goblet cell differentiation in Notch-inactivated human colonic epithelial cells.2010

    • 著者名/発表者名
      Akiyama J, Watanabe M, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 393 ページ: 662-667

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-2 is positively involved in the development of colitogenic CD4+ IL-7R alpha high memory T cells in chronic colitis.2010

    • 著者名/発表者名
      Kameyama K, Watanabe M, et al.
    • 雑誌名

      Eur J Immunol.

      巻: 40 ページ: 2423-2436

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cell culture and in-vivo analyses of plaque-derived cytopathic hepatitis C virus mutants.2010

    • 著者名/発表者名
      Mishima K, Watanabe M, et al.
    • 雑誌名

      Virology.

      巻: 405 ページ: 361-369

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Epithelial regeneration by cultured colonic cells expanded from a single adult Lgr5+ stem cell2012

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      The 6th Korea-Japan IBD Symposium
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2012-01-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Natural killer cells suppress a murine model of colitis by targeting the early stage of T eell development2011

    • 著者名/発表者名
      Nagaishi T, Yamaji O, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      International Congress of Mucosal Immunology 2011
    • 発表場所
      Paris
    • 年月日
      2011-07-07
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regeneration of damaged colonic tissue by transplanted colonic epithelial stem cells maintained and expanded in vitro2011

    • 著者名/発表者名
      Yui S, Nakamura T, Nagaishi T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      GI Research Academy 2011
    • 発表場所
      Kyoto
    • 年月日
      2011-06-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Regeneration of damaged colonic tissue by transplantation of colonic epithelial stem cells maintained and expanded in vitro2011

    • 著者名/発表者名
      Yui S, Nakamura T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      DDW 2011
    • 発表場所
      Chicago
    • 年月日
      2011-05-07
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] NK cells regulate CD62L^-CD44^- T cell subset in the development of pathogenic T cells in a murine model of colitis2011

    • 著者名/発表者名
      Yamaji O, Nagaishi T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      DDW 2011
    • 発表場所
      Chicago
    • 年月日
      2011-05-07
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] TNF-α/NF-κB pathways in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis.2010

    • 著者名/発表者名
      Nagaishi T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      The 4^<th> Japan and US Collaboration Conference in Gastroenterology
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2010-11-18
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] TNF pathway in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis.2010

    • 著者名/発表者名
      Nagaishi T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      The 14^<th> International Congress of Immunology
    • 発表場所
      Kobe
    • 年月日
      2010-08-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Myosin light chain kinase is associated with disruption of epithelial tight junction in an animal model of colitis-associated tumor.2010

    • 著者名/発表者名
      Nagaishi T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      Federation of Clinical Immunology Society 2010
    • 発表場所
      Boston
    • 年月日
      2010-06-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Myosin light chain kinase is associated with disruption of epithelial tight junction in colitis-associated tumor.2010

    • 著者名/発表者名
      Nagaishi T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      Digestive Disease Week 2010
    • 発表場所
      New Orleans
    • 年月日
      2010-05-02
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A long-term, mesenchyme-free in vitro culture system of colonic epithelial cells retaining stem cell compartment with proliferation/differentiation properties.2010

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      Digestive Disease Week 2010
    • 発表場所
      New Orleans
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A Long-term, fully-defined culture system for colonic epithelial cells that allows efficient expansion of stem cell.2010

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Nagaishi T, Watanabe M, et al.
    • 学会等名
      The 1st JSGE International Topic Conference
    • 発表場所
      Kamakura
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] 炎症性腸疾患:腸管粘膜免疫の特殊性2010

    • 著者名/発表者名
      永石宇司、渡辺守
    • 出版者
      医学書院
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] 臨床粘膜免疫学:潰瘍性大腸炎2010

    • 著者名/発表者名
      永石宇司、渡辺守
    • 出版者
      シナジー
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [産業財産権] 大腸上皮幹細胞の単離・培養技術とこれを用いた大腸上皮移植技術2011

    • 発明者名
      渡辺守・中村哲也
    • 権利者名
      国立大学法人東京医科歯科大学
    • 産業財産権番号
      2011-236469
    • 出願年月日
      2011-10-27
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

URL: 

公開日: 2010-08-23   更新日: 2018-03-28  

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