脂肪組織の自然炎症におけるRP105/MD-1シグナルと可溶型MD-1の機能解析

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117509
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 長井 良憲 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 准教授 (30431761)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 免疫学 / 脂質 / 肥満 / 自然免疫 / Toll-like receptor

研究概要

1. 遺伝子改変マウスを用いた脂肪組織炎症におけるRP105/MD-1の機能解析
RP105またはMD-1欠損マウス由来マクロファージを用いた解析から、RP105/MD-1はTLR4の内因性リガンドであるパルミチン酸に正常に応答することを見出した。また、脂肪組織を用いたwestern blottingの解析から、脂肪組織炎症に関わるRP105/MD-1とTLR4/MD-2のシグナル伝達経路には一部共通する部分があるが、それぞれ独自のシグナル経路も存在することも見出している。以上から、RP105/MD-1は、これまで知られていたTLR4/MD-2とは異なる機序で脂肪組織炎症の惹起に関わることが示唆された。以上の内容をDiabetes誌に発表した(Watanabe,Y.,et al.in press)。
2. 可溶型MD-1の産生機序と脂肪組織炎症における機能解析
高脂肪食の摂取により、野生型マウスの脂肪組織で可溶型MD-1が増加することを見出した。さらに詳細に検討した結果、脂肪組織での可溶型MD-1産生細胞は脂肪細胞ではなく、それ以外の細胞集団stromal vascular fraction(SVF)であることを見出した。さらに、可溶型MD-1を過剰に産生するMD-1トランスジェニックマウスを作出することに成功し、現在、脂肪組織炎症における可溶型MD-1の機能を探索中である。
3. RP105/MD-1の内因性リガンドの探索と脂肪組織炎症との関連、RP105/MD-1を標的とした治療の基礎的探索RP105/MD-1の内因性リガンド探索を目的とし、脂肪組織や血清を用いたメタボローム解析を継続中である。また、ヒト内臓脂肪組織におけるRP105 mRNA発現と肥満度を示すBody mass indexとの間に有意な相関性を認めることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of innate IL-5-producing cells and their role in lung eosinophil regulation and antitumor immunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikutani M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188(2) 号: 2 ページ: 703-713
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101270
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RP105/MD-1 complex is indispensable for TLR4/MD-2-dependent proliferation and IgM-secreting plasma cell differentiation of marginal zone B cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai
  • 雑誌名: International Immunology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 389-400
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs040
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Watanabe, T. Nakamura, S. Ishikawa, S. Fujisaka, I. Usui, K. Tsuneyama, Y. Ichihara, T. Wada, Y. Hirata, T. Suganami, H. Izaki, S. Akira, K. Miyake, H. Kanayama, M. Shimabukuro, M. Sata, T. Sasaoka, Y. Ogawa, K. Tobe, K. Takatsu, Y. Nagai
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 号: 5 ページ: 1199-1209
  • DOI: 10.2337/db11-1182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycyrrhizin and isoliquiritigenin suppress the LPS sensor Toll-like receptor 4/MD-2 complex signaling in a different manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda, H., et al
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 967-976
  • DOI: 10.1189/jlb.0112038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan improves insulin resistance and modulates adipose tissue macrophage polarization in high fat-fed mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka, S., et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] メタボリック症候群における自然免疫制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲
  • 学会等名: 第32回富山大学和漢医薬学総合研究所特別セミナー
  • 発表場所: 富山県民会館(富山市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] The RP105/MD-1 complex plays critical roles in diet-induced obesity and adipose tissue inflammation independent of palmitate-TLR4 signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Glycyrrhizae Radix and its components directly regulate TLR4-mediated immune responses (2011)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 抗肥満・抗糖尿病薬シーズ探索のための新評価系・モデルマウスの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲
  • 学会等名: 第10回国際バイオEXPOバイオアカデミックフォーラム
  • 発表場所: 東京ビックサイト(東京都)
  • 年月日: 2011-07-01
• [学会発表] Obesity-induced hypoxia regulates the polarization of adipose tissue macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆
  • 学会等名: 71^<st> Scientific Sessions, American Diabetes Association
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, CA)
  • 年月日: 2011-06-24
• [学会発表] 低酸素環境に対するM1/M2マクロファージの反応性に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌プリンスホテル(札幌市)
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] 低酸素環境に対するM1/M2マクロファージの反応性に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆, ら
  • 学会等名: Advans研究会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2010-12-22
• [学会発表] 自然免疫システムによる慢性炎症の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, ら
  • 学会等名: 第1回富山・バーゼル医薬品研究開発シンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] The RP105/MD-1 complex is required for TLR4/MD-2-degendent plasma cell differentiation and robust IgM production in marginal zone B cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai, Y., et al.
  • 学会等名: The 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-22
• [図書] 第4項IL-5.seriesモデル動物利用マニュアル疾患モデルの作製と利用-免疫疾患(岩倉洋一郎編集) (2011)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲、高津聖志
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 株式会社エル・アイ・シー
• [備考]
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/
• [備考]
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/
• [産業財産権] リガンド探索用細胞、リガンド探索方法、抗肥満薬または抗メタボリックシンドローム薬探索用細胞 (2010)
  • 発明者名: 高津聖志, 長井良憲
  • 権利者名: 富山大学
  • 産業財産権番号: 2010-147034
  • 出願年月日: 2010-06-24