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オートリソソーム形成における脂質修飾型ATG8の機能解明

公募研究

研究領域マルチモードオートファジー:多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解
研究課題/領域番号 22H04635
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

本田 郁子 (小山郁子)  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (10447948)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワードオートファジー / リソソーム / 膜融合 / 繋留因子 / ATG8 / オートファゴソーム / オートリソソーム
研究開始時の研究の概要

主要な細胞内分解機構であるマクロオートファジーが誘導されると、細胞内で細胞質やオルガネラの一部を取り囲んだオートファゴソームが形成される。オートファゴソームは消化酵素を含んだリソソームと融合し、オートリソソームとなることで、取り囲んだ基質が分解される。オートファジー関連(ATG)タンパク質ATG8は、脂質ホスファチジルエタノールアミン修飾を受けることで、オートファジーにおける機能を獲得することが知られているが、どのような機能をもつかその全貌は不明である。本研究では、オートリソソーム形成過程に焦点を当て、哺乳類マクロオートファジーにおける脂質修飾型ATG8の機能を解明する。

研究実績の概要

本研究では、オートリソソーム形成過程に焦点を当て、哺乳類マクロオートファジーにおけるオートファジー関連(ATG)タンパク質ATG8のホスファチジルエタノールアミン(PE)修飾(以下、ATG8-PEと示す)の機能を解明することを目的とした。ATG8-PE化不全細胞でオートリソソーム形成が少ない理由が、リソソームの融合効率が低いためではないかという仮説を立て、これについて複数の繋留因子の関与を評価した。その結果、ATG8-PE化不全細胞においてEPG5とPLEKHM1の局在に変化が見られた。続いて、両繋留因子の同時欠損細胞を作製したところ、オートリソソーム形成が抑制されていることが分かった。これらの結果から、ATG8-PE化不全細胞におけるオートリソソーム形成不全の理由は、繋留因子EPG5, PLEKHM1のリクルート不足によるリソソーム融合不全であることが示唆された。また、オートファゴソームと他のオルガネラの位置関係を、アレイトモグラフフィーを用いた3次元電子顕微鏡画像から統計的に計測した。その結果、小胞体がもっとも近位に存在するオルガネラであることが分かった。これらの結果をまとめて論文発表した(Takahashi S. et al., Cell Struct Funct. 47:89-99 (2022) )。さらに、形成過程のオートファゴソームの形を、アレイトモグラフフィーを用いた3次元電子顕微鏡画像から統計的に解析し、それを基にオートファゴソームの形態を数理モデルで説明した。この研究をまとめて論文発表した(Sakai Y. et al., Nat Commun. 15:91 (2024))。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Experimental determination and mathematical modeling of standard shapes of forming autophagosomes2024

    • 著者名/発表者名
      Sakai Yuji、Takahashi Satoru、Koyama-Honda Ikuko、Saito Chieko、Mizushima Noboru
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 15 号: 1 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1038/s41467-023-44442-1

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Quantitative 3D correlative light and electron microscopy of organelle association during autophagy2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Satoru、Saito Chieko、Koyama-Honda Ikuko、Mizushima Noboru
    • 雑誌名

      Cell Structure and Function

      巻: 47 号: 2 ページ: 89-99

    • DOI

      10.1247/csf.22071

    • ISSN
      0386-7196, 1347-3700
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transient visit of STX17 (syntaxin 17) to autophagosomes2022

    • 著者名/発表者名
      Koyama-Honda Ikuko、Mizushima Noboru
    • 雑誌名

      Autophagy

      巻: 18 号: 6 ページ: 1213-1215

    • DOI

      10.1080/15548627.2022.2079337

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] マクロオートファジーにおける細胞質ゾーニング2023

    • 著者名/発表者名
      小山-本田郁子、境 祐二、高橋 暁、齊藤 知恵子、立川 正志、水島 昇
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アレイトモグラフィー法をオートファジー研究に応用する2023

    • 著者名/発表者名
      小山‐本田郁子、髙橋 暁、境 祐二、齊藤 知恵子、水島 昇
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] オートファゴソーム内膜の分解におけるATG8と繋留因子の役割2023

    • 著者名/発表者名
      小山-本田郁子、高橋暁、水島昇
    • 学会等名
      第15回オートファジー研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Quantitative 3D correlative light and electron microscopy of autophagosome-organelle contacts and autophagosomal contents2023

    • 著者名/発表者名
      Satoru Takahashi, Chieko Saito, Ikuko Koyama-Honda, Noboru Mizushima
    • 学会等名
      Ubiquitin & Friends Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] オートファジー実験デザインのいろは~そこにオートファジーはあるのか?ないのか?~2023

    • 著者名/発表者名
      小山ー本田郁子
    • 学会等名
      日本顕微鏡学会 第78回学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] オートリソソーム形成における脂質修飾型ATG8の機能解明2022

    • 著者名/発表者名
      小山ー本田郁子
    • 学会等名
      新学術領域「マルチモードオートファジー」第4回班会議
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Characterization of the highly-curved rim of forming autophagosomes2022

    • 著者名/発表者名
      Ikuko Koyama-Honda, Masashi Tachikawa, Yuji Sakai, Noboru Mizushima
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Integrating the molecular, mechanistic and physiological diversity of autophagy2022

    • 著者名/発表者名
      Ikuko Koyama-Honda, Masashi Tachikawa, Yuji Sakai, Noboru Mizushima
    • 学会等名
      EMBO Workshop, Integrating the molecular, mechanistic and physiological diversity of autophagy
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Characterization of the highly-curved rim of phagophore during autophagosome formation2022

    • 著者名/発表者名
      Ikuko Koyama-Honda, Masashi Tachikawa, Yuji Sakai, Noboru Mizushima
    • 学会等名
      The 10th International Symposium on Autophagy
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Morphological and molecular analysis on the relationship between autophagosome-lysosome fusion and autophagosomal inner membrane degradation2022

    • 著者名/発表者名
      Satoru Takahashi, Willa Wen-You Yim, Chieko Saito, Ikuko Koyama-Honda, Noboru Mizushima
    • 学会等名
      The 10th International Symposium on Autophagy
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 3D-CLEM using array tomography for quantification in autophagy research2022

    • 著者名/発表者名
      Satoru Takahashi, Willa Wen-You Yim, Chieko Saito, Yuji Sakai, Hayashi Yamamoto, Ikuko Koyama-Honda, and Noboru Mizushima
    • 学会等名
      日本顕微鏡学会 第78回学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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