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ESCRT経路によるミクロオートファジー/プロテアソーム分解振り分け機構の解明

公募研究

研究領域マルチモードオートファジー:多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解
研究課題/領域番号 22H04637
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

平山 尚志郎  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80548280)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワードミクロオートファジー / プロテアソーム / ESCRT複合体 / autophagy / proteasome / ESCRT-I / ESCRTI / PTPN23 / リソソーム分解 / プロテアソーム分解 / ESCRT
研究開始時の研究の概要

多くの神経変性疾患では、ユビキチン化されたタンパク質凝集体が、神経細胞の細胞質において観察される。これら神経変性疾患の原因となる凝集性タンパク質は、ユビキチン-プロテアソーム系とオートファジー-リソソーム経路の両方で分解されることが知られている。しかし、ユビキチン化された凝集性タンパク質のプロテアソーム分解とリソソーム分解への振り分け機構についての詳細は、これまでよくわかっていない。 本研究では、ユビキチン化されたtau凝集がどのような分子に認識され、プロテアソーム分解、リソソーム分解に振り分けられるのかメカニズムを明らかにすることを研究目的とする。

研究実績の概要

これまで、凝集タウ陽性細胞を用いて、ESCRT-I複合体が凝集タウのミクロオートファジーによる分解とプロテアソーム分解に働くことを解明してきた。最終年度では、ESCRT-Iが凝集タウをミクロオートファジーに送り込む分子メカニズムと、ESCRT-Iがプロテアソーム分解に関わるメカニズムを明らかにし、ESCRT-Iが関与するプロテアソーム分解の基質の同定を行なった。最終年度の研究を経た新たな進展は以下になる。
1)ESCRT-I複合体だけではなく、ESCRT-III複合体のCHMP4が、凝集タウのミクロオートファジーによる分解に重要であることを明らかにした。また、ESCRT-IとESCRT-IIIを繋ぐアクセサリー因子であるPTPN23について、それぞれの結合ドメインを欠損させたり結合箇所に点変異を導入したりすることによって、PTPN23とESCRT-IIIの結合が凝集タウのミクロオートファジーによる分解に必要であることを明らかにした。
2)ESCRT-Iによる凝集タウの分解に、プロテアソームが機能すること、ESCRT-IおよびPTPN23とプロテアソームが細胞内で結合していることをこれまで明らかにしてきた。さまざまなドメイン欠損変異体を解析した結果、ESCRT-IのTSG101とプロテアソームが結合すること、またPTPN23はこれら複合体の安定化に関わることを明らかにした。
3)前年度は、コレステロール生合成の酵素がESCRT-I-プロテアソーム系によって分解されることを報告した。いくつかのコレステロール生合成の酵素を詳細に調べた結果、コレステロール生合成経路の律速酵素の一つをESCRT-I-プロテアソーム系の代表的な生理基質として同定した。また、プロテアソーム機能低下時にミクロオートファジーが亢進することも見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022

すべて 学会発表 (4件) (うち国際学会 3件)

  • [学会発表] ESCRT-I複合体が小胞体上のコレステロール合成酵素のプロテアソーム分解に関与することの生理的意義の解明2023

    • 著者名/発表者名
      平山 尚志郎、松井 誠杜、門 禹森、小迫 英尊、村田 茂穂
    • 学会等名
      「新学術領域研究」 第5 回「マルチモードオートファジー」班会議 第15 回 オートファジー研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2023

    • 著者名/発表者名
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • 学会等名
      12th General Meeting of the International Proteolysis Society
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Sorting of amyloidogenic tau repeat domain to the proteasome and microautophagy by ESCRT-I and PTPN-232022

    • 著者名/発表者名
      Shoshiro Hirayama, Yusen Men, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, and Shigeo Murata1
    • 学会等名
      10th International Symposium on Autophagy
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2022

    • 著者名/発表者名
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • 学会等名
      Ubiquitin New Frontier International Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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