| 研究領域 | マルチモードオートファジー：多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
22H04637
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
平山 尚志郎 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80548280)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | ミクロオートファジー / プロテアソーム / ESCRT複合体 / autophagy / proteasome / ESCRT-I / ESCRTI / PTPN23 / リソソーム分解 / プロテアソーム分解 / ESCRT |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多くの神経変性疾患では、ユビキチン化されたタンパク質凝集体が、神経細胞の細胞質において観察される。これら神経変性疾患の原因となる凝集性タンパク質は、ユビキチン-プロテアソーム系とオートファジー-リソソーム経路の両方で分解されることが知られている。しかし、ユビキチン化された凝集性タンパク質のプロテアソーム分解とリソソーム分解への振り分け機構についての詳細は、これまでよくわかっていない。 本研究では、ユビキチン化されたtau凝集がどのような分子に認識され、プロテアソーム分解、リソソーム分解に振り分けられるのかメカニズムを明らかにすることを研究目的とする。
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| 研究実績の概要 |
これまで、凝集タウ陽性細胞を用いて、ESCRT-I複合体が凝集タウのミクロオートファジーによる分解とプロテアソーム分解に働くことを解明してきた。最終年度では、ESCRT-Iが凝集タウをミクロオートファジーに送り込む分子メカニズムと、ESCRT-Iがプロテアソーム分解に関わるメカニズムを明らかにし、ESCRT-Iが関与するプロテアソーム分解の基質の同定を行なった。最終年度の研究を経た新たな進展は以下になる。
1)ESCRT-I複合体だけではなく、ESCRT-III複合体のCHMP4が、凝集タウのミクロオートファジーによる分解に重要であることを明らかにした。また、ESCRT-IとESCRT-IIIを繋ぐアクセサリー因子であるPTPN23について、それぞれの結合ドメインを欠損させたり結合箇所に点変異を導入したりすることによって、PTPN23とESCRT-IIIの結合が凝集タウのミクロオートファジーによる分解に必要であることを明らかにした。
2)ESCRT-Iによる凝集タウの分解に、プロテアソームが機能すること、ESCRT-IおよびPTPN23とプロテアソームが細胞内で結合していることをこれまで明らかにしてきた。さまざまなドメイン欠損変異体を解析した結果、ESCRT-IのTSG101とプロテアソームが結合すること、またPTPN23はこれら複合体の安定化に関わることを明らかにした。
3)前年度は、コレステロール生合成の酵素がESCRT-I-プロテアソーム系によって分解されることを報告した。いくつかのコレステロール生合成の酵素を詳細に調べた結果、コレステロール生合成経路の律速酵素の一つをESCRT-I-プロテアソーム系の代表的な生理基質として同定した。また、プロテアソーム機能低下時にミクロオートファジーが亢進することも見出した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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