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神経軸索再生におけるオートファジー制御因子の役割

公募研究

研究領域マルチモードオートファジー:多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解
研究課題/領域番号 22H04643
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋大学

研究代表者

久本 直毅  名古屋大学, 理学研究科, 教授 (80283456)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード神経軸索再生 / C. elegans / 軸索再生 / オートファジー
研究開始時の研究の概要

オートファジー制御因子であるULKは、切断された神経軸索の再生も促進することがわかっているが、そのメカニズムの詳細については不明の部分が多い。本研究では、ULKが既知のオートファジー経路と、ヒスチジン残基のリン酸化誘導を介した新規の経路も同時に活性化することで軸索再生を促進することを新たに見出したので、その詳細について解明する。

研究実績の概要

今年度は、線虫の軸索再生制御におけるULKの役割について解析した。その結果、ULKがオートファジー経路とは別に、ヒスチジンホスファターゼPHPT1の線虫ホモログPHIP-1を介するシグナル伝達経路を介して軸索再生を促進していることを見出した。ULKは、PHIP-1の112番目のセリン残基をリン酸化することにより、これを活性化する。そこでPHIP-1により脱リン酸化される基質を探索したところ、Gタンパク質βサブユニットGPB-1の266番目のヒスチジンがPHIP-1により脱リン酸化されることが判明した。NDKキナーゼによりHis266がリン酸化されたGPB-1は、そのリン酸基をGタンパク質αサブユニットGOA-1に結合したGDPに付加してGTPに変換し、それにより活性化したGOA-1が軸索再生を抑制する。PHIP-1はGPB-1のHis266を脱リン酸化することで、GOA-1による再生抑制を抑制していた。以上の成果は、EMBO Report誌で論文として発表された。またこれとは別に、哺乳動物のParkin依存的マイトファジーにおけるプロテインキナーゼLRRK1の役割についても解析した。ULKはATG13と複合体を形成してLRRK1をミトコンドリア上にリクルートする。リクルートされたLRRK1はRab7のSer72をリン酸化することで、マイトファゴソーム形成を開始する。さらに、活性型LRRK1のミトコンドリアへの異所的ターゲティングは、ULK複合体の構成要素であるATG13欠損をバイパスして、Rab7のSer72のリン酸化を誘導するのに十分であった。以上の研究により、ULK複合体によるLRRK1の制御が、Parkin依存的マイトファジーの制御において重要な役割を果たしていることが明らかになった。本成果についても論文で発表された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

ULKによる軸索再生制御において、オートファジー経路に加えてヒスチジンリン酸化経路の制御という新たな知見を得て、それを論文として発表した。さらに、マイトファジーにおいてULKがLRRK1のミトコンドリアへのリクルートを介してRab7のリン酸化を誘導することによりマイトファゴソーム形成が開始されることを見出し、論文として発表した。当初の計画以上に進んでいるといえる。

今後の研究の推進方策

今年度の成果を踏まえ、今後は線虫においてULKがどのような上流シグナルを受けてヒスチジンリン酸化経路とオートファジー経路のそれぞれを活性化しているのか、それぞれの上流シグナル経路の解明と、その使い分けを制御する機構について解明を試みる予定である。

報告書

(1件)
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件)

  • [雑誌論文] Histidine dephosphorylation of the Gβ protein GPB‐1 promotes axon regeneration in C. elegans2022

    • 著者名/発表者名
      Sakai Yoshiki、Hanafusa Hiroshi、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • 雑誌名

      EMBO reports

      巻: 23 号: 12

    • DOI

      10.15252/embr.202255076

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The ULK complex?LRRK1 axis regulates Parkin-mediated mitophagy via Rab7 Ser-72 phosphorylation2022

    • 著者名/発表者名
      Fujita Keitaro、Kedashiro Shin、Yagi Takuya、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro、Hanafusa Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science

      巻: 135 号: 23

    • DOI

      10.1242/jcs.260395

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] LRRK1-mediated NDEL1 phosphorylation promotes cilia disassembly via dynein-2-driven retrograde intraflagellar transport2022

    • 著者名/発表者名
      Hanafusa Hiroshi、Kedashiro Shin、Gotoh Mako、Saitoh Ko-hei、Inaba Hironori、Nishioka Tomoki、Kaibuchi Kozo、Inagaki Masaki、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science

      巻: 135 号: 21

    • DOI

      10.1242/jcs.259999

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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