| 研究領域 | マルチモードオートファジー：多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
22H04659
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 同志社大学 |
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研究代表者 |
小林 聡 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | タンパク質恒常性 / ユビキチン-プロテアソーム系 / 選択的オートファジー / NRF1 / p62 / GABARAPL1 / タンパク質品質管理 / プロテアソーム / オートファジー / 転写制御 / 活性化メカニズム / プロテオスタシス / ユビキチン－プロテアソーム / アグリファジー / 遺伝子発現 / タンパク質分解 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞内にはタンパク質の品質管理システムが存在し、構造が崩れた異常なものは除去される。この品質管理システムの破綻は、異常なタンパク質の蓄積により神経変性疾患やがんなどを引き起こす。このシステムでは、２つのタンパク質分解システムであるユビキチン-プロテアソーム系とオートファジーが中心的に機能する。本研究では、ユビキチン-プロテアソーム系がタンパク質分解できなくなった場合に、オートファジーが活性化する分子メカニズムを解明する。この知見は、細胞が正常な状態を保つメカニズムの一端の理解につながり、さらには異常なタンパク質の蓄積による上記疾患に対する治療法開発につながることが期待される。
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| 研究実績の概要 |
細胞内のタンパク質恒常性（プロテオスタシス）を維持するユビキチン-プロテアソーム系が破綻すると、特異的なタンパク質分解系である選択的オートファジーが活性化し、変性タンパク質を除去する。この選択的オートファジーの活性化メカニズムでは、p62アダプターがリン酸化を受けユビキチン化タンパク質と結合することで相分離を起こすことが知られているが、不明な点は多く残されている。本研究の目的は、ユビキチン-プロテアソームから選択的オートファジー活性化へのスイッチングという新たなマルチモードオートファジーの分子メカニズムとその生理的意義にについて解明する点にある。
まず我々は、プロテアソーム活性が低下時にプロテアソーム遺伝子群を発現誘導する転写因子NRF1 (NFE2L1)が、同時にオートファジーを活性化している可能性を見出した。その分子メカニズムを解明する目的で、NRF1が発現制御する遺伝子を網羅的に解析した結果、選択的オートファジー関連因子であるp62とAtg8ファミリー因子GABARAPL1を同定した。さらにNRF1がp62やGABARAPL1の誘導を介して、ユビキチン化タンパク質を分解除去していることを証明した。またNRF1はp62のリン酸化を亢進することでp62 puncta形成を促進する可能性も見出した。一方、NRF1による選択的オートファジー活性化の意義をマウス個体レベルでの検証を試みたが、残念ながらマウス肝臓においてNRF1が活性化するレベルにプロテアソーム活性を低下させることができなかった。
以上の結果から、これまで不明であったユビキチン-プロテアソーム系から選択的オートファジー系へのスイッチング機構は、転写因子NRF1が制御していることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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