| 研究領域 | 高速分子動画法によるタンパク質非平衡状態構造解析と分子制御への応用 |
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| 研究課題/領域番号 |
22H04750
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
複合領域
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| 研究機関 | 京都工芸繊維大学 |
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研究代表者 |
松尾 和哉 京都工芸繊維大学, 分子化学系, 助教 (90764952)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 光スイッチ / 光機能化 / 光異性化 / コバレントドラッグ / 光薬理学 / CENP-E / 光薬理学リガンド / 化学修飾 / 光制御 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
これまでに細胞分裂に関与するタンパク質としてCENP-E（Centromere associated protein E）やROCK（Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase）を標的とした光薬理学リガンド（光で可逆的に制御できるリガンド）を開発した。本研究では、これらの光薬理学リガンドを駆使することで、標的タンパク質自体を光で制御できるように「光機能化」する。これにより、光応答能がない一般的なタンパク質を、「高速分子動画法」へと応用できる汎用性の高い方法論を確立する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、アフィニティ化学修飾部位を付与した光薬理学リガンドを用いて、非光応答性のモータータンパク質CENP-E（Centromere-associated protein E）を、光応答性CENP-Eへと変換することで、光に応答するタンパク質を獲得する方法論の確立を目指した。その結果、アフィニティ化学修飾部位として、chlorobenzyl基を付与したコバレント型CENP-E阻害剤を用いると、分裂期細胞内のCENP-Eと反応して共有結合を形成し、CENP-E自体に光応答能を付与することに成功した。これにより、一度の光照射で、任意の領域の細胞における細胞分裂を自在に操作することに成功した。
また、本研究を遂行する過程で、アリルアゾピラゾール骨格を極めて温和な条件で形成させる化学反応を見出した。これをコンビナトリアルケミストリーにおけるキー反応として利用することで、光制御型CENP-E阻害剤を効率的に獲得するための分子プラットフォームを確立し、複数種類の光制御型CENP-E阻害剤を獲得することにも成功した。さらに、これらの成果を基盤として、現在、光スイッチ部位をさまざまに変更した可視光制御型CENP-E阻害剤や環境応答性を付与したCENP-E阻害剤などの開発へと展開できている。これらの多機能化した光制御型CENP-E阻害剤ライブラリーを確立し、細胞系やin vivoへと応用することで、副作用が生じにくい抗がん剤を開発できると期待される。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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