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加齢ミトコンドリアDNA説における金属タンパク質動態に関する理論的研究

公募研究

研究領域「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
研究課題/領域番号 22H04800
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関筑波大学

研究代表者

重田 育照  筑波大学, 計算科学研究センター, 教授 (80376483)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 採択後辞退 (2023年度)
配分額 *注記
5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード量子化学計算 / 分子動力学計算 / 活性酸素種 / シトクロムc酸化酵素 / 銅・亜鉛-スーパーオキシドディスムターゼ
研究開始時の研究の概要

本研究では、高精度な第一原理計算・分子動力学計算手法を用いて、呼吸鎖終端酵素であるシトクロムc酸化酵素(CcO)、および、銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ1(SOD1)に対して得られている最新の実験結果を検証し、その背後にある反応メカニズムの全貌を明らかにする。特に、2年間の公募研究期間において(1)CcO活性化剤 の作用機序解明、(2)過酸化酸素によって酸化された異常SOD1の構造変化の解明を行い、 生体内金属動態との因果関係を紐解くことで、老化における微量金属の役割を特定する。

研究実績の概要

本課題では、ミトコンドリアDNA原因での活性酸素(ROS)発生による老化メカニズムにおける主要な金属タンパク酵素であるシトクロムc酸化酵素(CcO)活性化剤のアロステリックな作用機序の解明、およびスーパーオキシドディスムターゼ1(SOD1)の金属除去に伴う構造変化過程の解明を通し、生体内における生命金属動態の分子論的研究を行う。本研究で得られる知見は、老化現象や様々な疾病と生命金属動態との関わりの一端を理論的に解明するものであり、新規治療法や治療薬の開発に寄与することが可能である。
本年度は、国立循環器病研究センター新谷らによって発見された新規アロステリック阻害剤とCcOのX線複合体構造から出発して、膜中での分子動力学計算を用いて、その作用機序メカニズムを特定した。この阻害剤はHelix 2と相互作用し、Helix 2の屈曲させることにより、膜内から活性部位への酸素供給を断つことが計算によって示された。
また、高電位鉄硫黄タンパク質(HiPIP)の鉄硫黄クラスター周辺の構造環境を変化させ、電子状態および幾何構造に対する周辺のアミノ酸からの影響を解明した。小さなクラスターモデル(FeSクラスターとその周囲のアミノ酸のみ)と、大きなクラスターモデル(FeSクラスターと第2配位圏のアミノ酸を含む)を比較すると、前者のクラスターのサイズは後者よりも大きく膨らんでいることがわかった。つまり、周囲のアミノ酸によってFeSクラスターの幾何構造が大きく制約されていることがわかった。また、Fe原子間でスピンの非局在化と混成軌道形成が確認された。
また共同研究として、SOD1については、SO3-の有無による構造の違いの解明に向けて、Apo体の分子動力学シミュレーション、および、Cu、Znサイトの分子力場作成を進めている(A02-1班 古川教授)。次年度に論文化する予定である。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(1件)
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 2件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 7件、 招待講演 8件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Chulalongkorn University(タイ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Illinois Urbana-Champaign(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterization of the Geometrical and Electronic Structures of the Active Site and Its Effects on the Surrounding Environment in Reduced High-Potential Iron?Sulfur Proteins Investigated by the Density Functional Theory Approach2023

    • 著者名/発表者名
      Sato Ayaka、Hori Yuta、Shigeta Yasuteru
    • 雑誌名

      Inorganic Chemistry

      巻: 62 号: 5 ページ: 2040-2048

    • DOI

      10.1021/acs.inorgchem.2c03617

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Specific zinc binding to heliorhodopsin2023

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto, M., Miyagawa, K., Singh, M., Katayama, K., Shoji, M., Furutani, Y., Shigeta, Y., Kandori, H.
    • 雑誌名

      Physical Chemistry Chemical Physics

      巻: 25 号: 4 ページ: 3535-3543

    • DOI

      10.1039/d2cp04718g

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dynamical Interaction Analysis of Proteins by a Random Forest-Fragment Molecular Orbital (RF-FMO) Method and Application to Src Tyrosine Kinase2023

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Yuta、Nakano Shogo、Shigeta Yasuteru
    • 雑誌名

      Bulletin of the Chemical Society of Japan

      巻: 96 号: 1 ページ: 42-47

    • DOI

      10.1246/bcsj.20220304

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identifying antibiotics based on structural differences in the conserved allostery from mitochondrial heme-copper oxidases.2022

    • 著者名/発表者名
      Nishida Y, Yanagisawa S, Morita R, Shigematsu H, Shinzawa-Itoh K, Yuki H, Ogasawara S, et al
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 13 号: 1 ページ: 7591-7591

    • DOI

      10.1038/s41467-022-34771-y

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Promising SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitor Ligand-Binding Modes Evaluated Using LB-PaCS-MD/FMO2022

    • 著者名/発表者名
      Kowit Hengphasatporn, Ryuhei Harada, Patcharin Wilasluck, Peerapon Deetanya, Edwin R Sukandar, Warinthorn Chavasiri, Aphinya Suroengrit, Siwaporn Boonyasuppayakorn, Thanyada Rungrotmongkol, Kittikhun Wangkanont, Yasuteru Shigeta
    • 雑誌名

      Scientific Report

      巻: 12 号: 1 ページ: 17984-17984

    • DOI

      10.1038/s41598-022-22703-1

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Molecular mechanism of a large conformational change of the quinone cofactor in the semiquinone intermediate of bacterial copper amine oxidase2022

    • 著者名/発表者名
      Shoji Mitsuo、Murakawa Takeshi、Nakanishi Shota、Boero Mauro、Shigeta Yasuteru、Hayashi Hideyuki、Okajima Toshihide
    • 雑誌名

      Chemical Science

      巻: 13 号: 36 ページ: 10923-10938

    • DOI

      10.1039/d2sc01356h

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Reaction Mechanism of Ancestral <scp>l</scp>-Lys α-Oxidase from <i>Caulobacter</i> Species Studied by Biochemical, Structural, and Computational Analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Motoyama Tomoharu、Yamamoto Yuta、Ishida Chiharu、Hasebe Fumihito、Kawamura Yui、Shigeta Yasuteru、Ito Sohei、Nakano Shogo
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 7 号: 48 ページ: 44407-44419

    • DOI

      10.1021/acsomega.2c06334

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Heme-bound tyrosine vibrations in hemoglobin M: Resonance Raman, crystallography, and DFT calculation2022

    • 著者名/発表者名
      Nagatomo Shigenori、Shoji Mitsuo、Terada Takuto、Nakatani Kiyoharu、Shigeta Yasuteru、Hirota Shun、Yanagisawa Sachiko、Kubo Minoru、Kitagawa Teizo、Nagai Masako、Ohki Mio、Park Sam-Yong、Shibayama Naoya
    • 雑誌名

      Biophysical Journal

      巻: 121 号: 14 ページ: 2767-2780

    • DOI

      10.1016/j.bpj.2022.06.012

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 新規分子シミュレーションに基づく膜透過性評価法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      原田 隆平、満田 祐樹、重田 育照
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Materials informatics study on dopant effect on stabilizing a tetragonal phase of zirconia2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuteru Shigeta
    • 学会等名
      4th International Congress on Advanced Materials Sciences and Engineering (AMSE-2023)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Theoretical studies on the structures and functions of metalloproteins2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuteru Shigeta
    • 学会等名
      10th Asia Pacific Association of Theoretical and Computational Chemists (APATCC10)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Theoretical analysis on 3D domain-swapped artificial proteins2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuteru Shigeta
    • 学会等名
      Pure and Applied Chemistry International Conference (PACCON) 2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Computational studies on the structures and functions of metalloproteins2022

    • 著者名/発表者名
      Yasuteru Shigeta
    • 学会等名
      10th Asian Biological Inorganic Chemistry Conference (AsBIC)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Triplet-Triplet Annihilation Up-conversion Processes of 9,10-diphenylanthracene in solution and solid phases2022

    • 著者名/発表者名
      Yasuteru Shigeta
    • 学会等名
      Materials Science, Engineering and Technology Singapore
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Integrated drug discovery simulations for Covid-19 main protease2022

    • 著者名/発表者名
      Yasuteru Shigeta
    • 学会等名
      Bioinformatics in Torun 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Integrated in silico drug modeling for viral proteins2022

    • 著者名/発表者名
      Yasuteru Shigeta
    • 学会等名
      25th International Workshop on Quantum Systems in Chemistry, Physics and Biology (QSCP-XXV)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 呼吸鎖酵素に隠された阻害機構の解明 ~病原菌特異的な新規抗菌薬の合理的創出を目指して~

    • URL

      https://www.ncvc.go.jp/pr/release/pr_35763/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2023-12-25  

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