| 研究領域 | 「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究 |
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| 研究課題/領域番号 |
22H04809
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
複合領域
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
中川 一路 京都大学, 医学研究科, 教授 (70294113)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | Ａ群レンサ球菌 / 金属レセプター / 低分子化合物 / 抗体 / 感染防御 / A群レンサ球菌 / 金属トランスポーター / ヘム獲得系 / CDF排出トランスポーター / 金属特異的レセプター / 新規創薬 / レンサ球菌 / 菌種特異性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細菌感染症は、これまで天然物由来の抗生物質や部分合成された抗菌剤が長年使用されてきた。その効果は非常に大きく、細菌感染症は撲滅するのではないかと言われた時期もあった。ところが近年、病原体における薬剤耐性化や高病原化株の出現が問題となっている。
そのため、既存の薬剤とは異なる作用機序で、耐性株が出現しにくい新規創薬のシーズ開発が望まれている。本研究では、病原細菌の菌種に特異的に進化した遺伝子として、金属獲得系トランスポーター、金属排出系トランスポーター、およびその制御因子を特異的に阻害する薬剤候補を対象にし、新規創薬基盤を開発することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
A群レンサ球菌のShrに対する機能阻害剤については、Shrの結合に着目したスクリーニングで既に候補化合物を得ている。この化合物候補についてはA群レンサ球菌のみに強く増殖阻害効果を引き起こし他菌種には増殖阻害効果が得られているものの、化合物とShr, Hbの共結晶構造解析が解けないことからこの結合様式は不明であった。そこで、精製されたShrのHb結合領域とShrのHb結合領域(Shr-N1)とHbとの共結晶構造解析の結果および物理化学的性質と結合予測の結果からShrのHb結合領域の近傍領域であるY197, S198, D199, N200領域にこの低分子阻害剤が結合することで増殖阻害を引き起こしている可能性が示唆された。現在、これらの点変異導入体を作成が終了したため、その詳細なメカニズムについての解析を行っている。A群レンサ球菌は、2つの相同なCDF排出トランスポーター、MntEとCzcDを発現している。これまでの研究で、MntEはマンガンを、CzcDは亜鉛を選択的に輸送することが示唆されていたが、MntE欠損GAS株を用いた増殖試験において、MntEがGASの亜鉛に対する感受性に影響を与える可能性があることが判明した。しかし、MntEは亜鉛の輸送には関与していなかったMntE欠損株ではマンガンによってSpeBの成熟とタンパク質分解活性が阻害された。SpeB欠損株の宿主に対する病原性は著しく低下したことから、MntEとCzcDを介したGASの細胞内マンガンおよび亜鉛レベルの維持は、金属に対する抵抗性を付与するだけでなく、その病原性に必須の役割を果たす可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
鉄獲得系Shrに対する阻害剤については、結晶構造が取れないという問題点はあるものの、構造予測と多数の点変異導入体の作成によってその機能部位を同定することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
鉄獲得系のShrに対する低分子阻害剤のスクリーニングにより増殖阻害を起こす菌種特異的な阻害剤の作成が可能であることが示された。今後さらに、CDF排出系に対する阻害剤を作成したいと考えている。
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