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菌種特異的に進化した金属特異的レセプターに対する新規創薬基盤の開発

公募研究

研究領域「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
研究課題/領域番号 22H04809
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関京都大学

研究代表者

中川 一路  京都大学, 医学研究科, 教授 (70294113)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード黄色ブドウ球菌 / 鉄獲得レセプター / 低分子化抗体 / 増殖阻害 / A群レンサ球菌 / 金属レセプター / 低分子化合物 / 抗体 / 感染防御 / A群レンサ球菌 / 金属トランスポーター / ヘム獲得系 / CDF排出トランスポーター / 金属特異的レセプター / 新規創薬 / レンサ球菌 / 菌種特異性
研究開始時の研究の概要

細菌感染症は、これまで天然物由来の抗生物質や部分合成された抗菌剤が長年使用されてきた。その効果は非常に大きく、細菌感染症は撲滅するのではないかと言われた時期もあった。ところが近年、病原体における薬剤耐性化や高病原化株の出現が問題となっている。
そのため、既存の薬剤とは異なる作用機序で、耐性株が出現しにくい新規創薬のシーズ開発が望まれている。本研究では、病原細菌の菌種に特異的に進化した遺伝子として、金属獲得系トランスポーター、金属排出系トランスポーター、およびその制御因子を特異的に阻害する薬剤候補を対象にし、新規創薬基盤を開発することを目的とする。

研究実績の概要

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)は、院内感染の主要な原因菌の一つであるが、その広範囲な抗菌剤に対する薬剤耐性から世界的な問題となっている。新規の抗菌薬は天然シーズの枯渇から新規開発が進んでおらず薬剤耐性株に対して有効な新しい抗菌戦略が必要である。黄色ブドウ球菌が宿主から鉄を獲得する主要な経路は、Isd(iron surface determinant)システムである。このisdシステムは、9種類のタンパク質から構成されており、ヘム鉄を菌体外から菌体内に取り込むためのトランスポーターシステムである。生体内では鉄はそのほとんどが細胞内に保持されているため、病原細菌は増殖に必須である鉄を効率的に取り込む必要がある。そのため、ヘムを取り込むシステムは、病原性細菌で発達しており、黄色ブドウ球菌やA群レンサ球菌等で発達している。黄色ブドウ球菌の菌体表面に存在するヘモグロビン受容体IsdHとIsdBは、ヘモグロビン(Hb)からのヘム鉄を獲得するために必要である。そこで、ヘム獲得を阻害する目的で、isdHおよびisdBに対するアルパカ由来の単分子抗体であるVHH抗体を作製した。この抗体は、IsdHとIsdBのヘム結合ポケットを、そのCDR(complementary-determining region)2およびCDR3を介してnMオーダーの親和性で認識することを明らかにした。試験管内でのヘム獲得阻害のメカニズムは、抗体のCDR3が細菌レセプターによるヘム獲得を競合阻害する可能性が示唆された。そこで、得られた抗体を用いて、実際にMRSA株に対する増殖阻害効果を確認したところ66 nM以上の濃度でVHH抗体を添加すれば、菌の増殖を効果的に誘導することが可能であった(図1)。これらの結果から、MRSAに対する抗菌戦略として、栄養素の取り込みを阻害するメカニズムが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Rab41-mediated ESCRT machinery repairs membrane rupture by a bacterial toxin in xenophagy2023

    • 著者名/発表者名
      Nozawa Takashi、Toh Hirotaka、Iibushi Junpei、Kogai Kohei、Minowa-Nozawa Atsuko、Satoh Junko、Ito Shinji、Murase Kazunori、Nakagawa Ichiro
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 6230-6230

    • DOI

      10.1038/s41467-023-42039-2

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Group A Streptococcus cation diffusion facilitator proteins contribute to immune evasion by regulating intracellular metal concentrations2023

    • 著者名/発表者名
      Aikawa Chihiro、Shimizu Akihide、Nakakido Makoto、Murase Kazunori、Nozawa Takashi、Tsumoto Kouhei、Nakagawa Ichiro
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 676 ページ: 141-148

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.07.052

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting hemoglobin receptors IsdH and IsdB of Staphylococcus aureus with a single VHH antibody inhibits bacterial growth2023

    • 著者名/発表者名
      Valenciano-Bellido Sandra、Caaveiro Jose M.M.、Nakakido Makoto、Kuroda Daisuke、Aikawa Chihiro、Nakagawa Ichiro、Tsumoto Kouhei
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 号: 9 ページ: 104927-104927

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104927

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anti-InlA single-domain antibodies that inhibit the cell invasion of Listeria monocytogenes2023

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Taichi、Nagatoishi Satoru、Yamawaki Tsukushi、Nozawa Takashi、Matsunaga Ryo、Nakakido Makoto、Caaveiro Jose M.M.、Nakagawa Ichiro、Tsumoto Kouhei
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 号: 10 ページ: 105254-105254

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105254

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clonal Expansion of Multidrug-Resistant <i>Streptococcus dysgalactiae</i> Subspecies <i>equisimilis</i> Causing Bacteremia, Japan, 2005?20212023

    • 著者名/発表者名
      Shinohara Koh、Murase Kazunori、Tsuchido Yasuhiro、Noguchi Taro、Yukawa Satomi、Yamamoto Masaki、Matsumura Yasufumi、Nakagawa Ichiro、Nagao Miki
    • 雑誌名

      Emerging Infectious Diseases

      巻: 29 号: 3 ページ: 528-539

    • DOI

      10.3201/eid2903.221060

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Complete Genome Sequences of Three Streptococcus ruminantium Strains Obtained from Endocarditis Lesions of Cattle in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Nomoto Ryohei、Ishida-Kuroki Kasumi、Tohya Mari、Nakagawa Ichiro、Sekizaki Tsutomu
    • 雑誌名

      Microbiology Resource Announcements

      巻: 11 号: 5 ページ: 01248-21

    • DOI

      10.1128/mra.01248-21

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Complete genome sequences of four Streptococcus parasuis strains obtained from saliva of domestic pigs in Japan.2022

    • 著者名/発表者名
      Nomoto R, Ishida-Kuroki K, Nakagawa I, Sekizaki T
    • 雑誌名

      Microbiol Resour Announc

      巻: 11 号: 2 ページ: 01245-21

    • DOI

      10.1128/mra.01245-21

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Guanylate-Binding Protein 1 Regulates Infection-Induced Autophagy through TBK1 Phosphorylation.2022

    • 著者名/発表者名
      Miyako Hikichi, Hirotaka Toh, Atsuko Minowa-Nozawa, Takashi Nozawa, Ichiro Nakagawa.
    • 雑誌名

      Cell Microbiol

      巻: 2022 ページ: 1-18

    • DOI

      10.1155/2022/8612113

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genomic dissection of the Vibrio cholerae O-serogroup global reference strains: reassessing our view of diversity and plasticity between two chromosomes2022

    • 著者名/発表者名
      Murase Kazunori、Arakawa Eiji、Izumiya Hidemasa、Iguchi Atsushi、Takemura Taichiro、Kikuchi Taisei、Nakagawa Ichiro、Thomson Nicholas R.、Ohnishi Makoto、Morita Masatomo
    • 雑誌名

      Microbial Genomics

      巻: 8 号: 8 ページ: 860-860

    • DOI

      10.1099/mgen.0.000860

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 液-液相分離体ストレス顆粒を介した生体防御システム2023

    • 著者名/発表者名
      野澤孝志、野澤敦子、村瀬一典、中川一路
    • 学会等名
      第34回日本生体防御学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Rab GTPase ネットワークが制御する細胞内膜輸送経路と細菌感染2023

    • 著者名/発表者名
      野澤 孝志,村瀬 一典,中川 一路
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
  • [学会発表] TBC1D18 regulates exocytic and endocytic trafficking of the invading Group A Streptococcus2023

    • 著者名/発表者名
      野澤 敦子,野澤 孝志,中川 一路
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 自然免疫シグナル伝達因子 STING が制御するリソソーム分解経路の解析2023

    • 著者名/発表者名
      飯伏 純平,野澤 孝志,中川 一路
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] A 群レンサ球菌の表層蛋白質の機能を阻害する抗体の探索2023

    • 著者名/発表者名
      山脇 つくし,中木戸 誠,相川 知宏,Jose Caaveiro,中川 一路,津本 浩平
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] A 群レンサ球菌の金属恒常性タンパク質 AdcAII は亜鉛の獲得と病原性に必要である2023

    • 著者名/発表者名
      相川 知宏,清水 玲秀,村瀬 一典,野澤 孝志,中川 一路
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 大腸菌由来の細胞外小胞が A 群レンサ球菌に与える生物学的影響2023

    • 著者名/発表者名
      河岸 優,村瀬 一典,中川 一路
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Genome diversity of Streptococcus dysgalactiae and the evolutional process with host switching2023

    • 著者名/発表者名
      村瀬 一典,柘植 亮佑,中川 一路
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] A hydroxamic acid derivative identified by biophysical technologies suppresses Streptococcus infections2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa I., Nakakido M., Aikawa C., Shimomura T., Hoshino M., Nagatoishi S., Tsumoto K
    • 学会等名
      10th Asian Biological Inorganic Chemistry Conference (AsBIC10)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] A 群レンサ球菌によるオートファゴソーム膜傷害とその修復機構2022

    • 著者名/発表者名
      中川一路
    • 学会等名
      第52回レンサ球菌シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 大腸菌が産生する細胞外小胞を介した A 群レンサ球菌の細胞分裂障害2022

    • 著者名/発表者名
      河岸優、村瀬一典、中川一路
    • 学会等名
      第52回レンサ球菌シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] A 群レンサ球菌によるゴルジ体の断片化は宿主細胞の膜輸送経路を破綻し サイトカインの分泌を低下させる2022

    • 著者名/発表者名
      飯伏純平、野澤孝志、中川一路
    • 学会等名
      第33回日本生体防御学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 大腸菌由来の細胞外小胞がA群レンサ球菌に与える生物学的影響2022

    • 著者名/発表者名
      河岸優、村瀬一典、中川一路
    • 学会等名
      第75回日本細菌学会関西支部会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] MntEを介した菌体内の金属ホメオスタシスの維持はA群レンサ球菌の生育や 病原性に寄与する2022

    • 著者名/発表者名
      清水玲秀, 相川知宏, 村瀬一典, 野澤孝志, 中川一路
    • 学会等名
      第75回日本細菌学会関西支部会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 耳鼻咽喉科 薬物治療ベッドサイドガイド2023

    • 著者名/発表者名
      藤枝重治、大森孝一
    • 総ページ数
      350
    • 出版者
      中山書店
    • ISBN
      9784521749556
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 治療の可能性が広がる 抗体医薬2022

    • 著者名/発表者名
      津本 浩平
    • 総ページ数
      231
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758104074
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 京都大学大学院医学研究科微生物感染症学分野

    • URL

      http://www.bac.med.kyoto-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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