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ダウン症知的障害における初期エンドソーム破綻と銅蓄積

公募研究

研究領域「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
研究課題/領域番号 22H04822
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関京都薬科大学

研究代表者

石原 慶一  京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (80340446)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
キーワードダウン症候群 / 生命金属 / 知的障害 / 責任遺伝子 / 銅 / 初期エンドソーム / 認知機能
研究開始時の研究の概要

本研究では、ダウン症モデルマウスの脳での銅蓄積がなぜ起こるのか、また銅の蓄積がダウン症の知的障害に重要であるかについて、ダウン症モデルマウスやモデル細胞を用いた分子遺伝学解析によって
明らかにする。また、ヒトダウン症患者由来検体や細胞を用いて、ヒト患者での銅代謝異常を明らかにすることで、未だ無いダウン症知的障害の治療法確立を目指す。

研究実績の概要

ヒト21番染色体が3本となり発症するダウン症 (DS) は、知的障害の代表的な原因であるが、その分子メカニズムは不明であり治療法もない。我々は、DSのマウスモデル脳における銅の蓄積を見出しており、この銅蓄積のDS知的障害への関連性について明らかにすることで新たな治療標的の提示、さらには銅吸収阻害を標的とした薬物の臨床応用を目指している。本研究課題では、DSでの銅蓄積の原因遺伝子の同定と関連分子の同定を行った。特に、初期エンドソームの破綻に起因した銅代謝異常を想定した解析を行った。
DSモデルマウス脳での銅蓄積責任遺伝子の同定を目指して、種々の染色体改変動物の作製を行った。これまでに、責任遺伝子を70から17遺伝子にまで絞り込めており、本研究課題においては、これらの機能に着目した“狙い撃ちによる同定”と従来の領域欠失マウスを用いた“責任領域の絞り込み”の2通りの方法での戦略を並行して行った。まず、初期エンドソームが銅トランスポーターの膜局在を調節していることが最近示唆されたことから、候補17遺伝子のうち初期エンドソーム関連分子Dscr3に着目し、本遺伝子のみを正常コピー数に戻したDSモデルマウスの脳での銅蓄積改善について検討したが、Dscr3のみが2コピーとなったDSモデルマウスの脳でも銅蓄積が認められた。すなわち、本遺伝子の3コピー化は銅蓄積の原因でないことを明らかとした。また、責任領域の絞り込み法では、さらに2種類の領域欠失変異体を作製し、5遺伝子にまで絞り込めた。さらに、DSモデルマウス脳での銅蓄積を低銅食投与により改善し、認知機能異常の改善を試みたところ、DSモデルマウスの認知機能障害を部分的に改善した。以上の結果から、DS脳での銅蓄積を基盤とした認知機能障害の可能性が示唆され、DS知的障害の治療標的として銅恒常性破綻が有望であると期待された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Suppression of<i>Sleeping Beauty</i>-induced Gliomagenicity in Ts1Cje Mice, a Model of Down Syndrome2024

    • 著者名/発表者名
      ISHIHARA KEIICHI、SAKODA RYUTO、MIZOGUCHI MASAKO、FUJITA MITSUGU、MOYAMA CHIAMI、OKUTANI YURI、TAKATA KAZUYUKI、TANAKA MIWA、MINAMI TAKASHI、SAGO HARUHIKO、YAMAKAWA KAZUHIRO、NAKAMURA TAKURO、KAWASHITA ERI、AKIBA SATOSHI、NAKATA SUSUMU
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 44 号: 2 ページ: 489-495

    • DOI

      10.21873/anticanres.16836

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bio-Metal Dyshomeostasis-Associated Acceleration of Aging and Cognitive Decline in Down Syndrome2023

    • 著者名/発表者名
      Ishihara Keiichi、Kawashita Eri、Akiba Satoshi
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 46 号: 9 ページ: 1169-1175

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00131

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2023-09-01
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of an Aberrant Vascular System in Neurodevelopmental, Neuropsychiatric, and Neuro-Degenerative Diseases2023

    • 著者名/発表者名
      Ishihara K., Takata K. & Mizutani K.
    • 雑誌名

      Life

      巻: 13 号: 1 ページ: 221-221

    • DOI

      10.3390/life13010221

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ダウン症候群の認知機能障害と生命金属恒常性破綻2023

    • 著者名/発表者名
      石原慶一
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 59 ページ: 206-211

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] The accumulation of copper in the brain of Down syndrome promotes oxidative stress: possible mechanism underlying cognitive impairment2022

    • 著者名/発表者名
      Ishihara Keiichi
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      巻: 71 号: 1 ページ: 16-21

    • DOI

      10.3164/jcbn.21-155

    • NAID

      130008159803

    • ISSN
      0912-0009, 1880-5086
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Endothelial group IVA phospholipase A2 promotes hepatic fibrosis with sinusoidal capillarization in the early stage of non-alcoholic steatohepatitis in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Kawashita E., Ozaki T., Ishihara K., Kashiwada C., AkibaS.
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 294 ページ: 120355-120355

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2022.120355

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ダウン症候群の知的障害における脳炎症の関連の可能性2022

    • 著者名/発表者名
      石原慶一
    • 雑誌名

      糖尿病・内分泌代謝科

      巻: 54 ページ: 35-41

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Erg遺伝子とDown症候群に対する胎児治療の可能性2022

    • 著者名/発表者名
      石原慶一
    • 雑誌名

      周産期医学

      巻: 52 ページ: 1001-1003

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ゲノム編集法により作製した染色体欠失マウスを用いたダウン症モデルマウス脳での銅蓄積責任遺伝子座の同定2024

    • 著者名/発表者名
      巽友理奈、斉藤美知子、高田修治、河下映里、山川和弘、秋葉 聡、石原慶一
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ダウン症候群モデルマウスの脳における銅蓄積は情動記憶障害を引き起こすのか?2024

    • 著者名/発表者名
      川上陽菜、千代華歩、河下映里、山川和弘、秋葉 聡、石原慶一
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ダウン症モデルマウス脳でのエンドソーム異常による銅蓄積の可能性2023

    • 著者名/発表者名
      石原慶一
    • 学会等名
      メタルバイオサイエンス研究会2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Brain Copper Accumulation-Associated Cognitive Impairment in Mouse Models of Down Syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      K. Ishihara
    • 学会等名
      10th Asian Biological Inorganic Chemistry Conference (AsBIC10)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Possible involvement of brain copper accumulation in emotional memory disturbance in multiple mouse models of Down syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      K. Ishihara, E. Kawashita, H. Sago, K. Yamakawa, S.
    • 学会等名
      The 8th International Symposium on Metallomics
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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