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エノラートを活用するフロー合成法の最適化と多様化合成研究への応用

公募研究

研究領域デジタル化による高度精密有機合成の新展開
研究課題/領域番号 22H05336
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅱ)
研究機関東北大学

研究代表者

土井 隆行  東北大学, 薬学研究科, 教授 (90212076)

研究期間 (年度) 2022-06-16 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2023年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
キーワードフロー合成 / デジタル有機合成 / エノラート / 不斉合成
研究開始時の研究の概要

多様なペプチドと多様なヒドロキシカルボン酸の網羅的な組み合わせによる中分子環状デプシペプチドライブラリーの構築を目指し、光学活性なヒドロキシカルボン酸を立体異性体も含め、網羅的に、かつ簡便に合成できるフロー合成法を確立する。フロー反応の条件について機械学習を活用し効率よく最適化し、誰もがフロー装置をセットするだけで望むヒドロキシカルボン酸を合成できる自動合成化を目指す。得られた結果はデジタルデータとして収録し、まとまった成果が得られたところで公開する。

研究実績の概要

ヒドロキシカルボン酸部位に多様性を持たせるため、立体配置、炭素骨格、置換基の異なるリンカーを自在に合成できる合成法の開発を目指し研究を進めている。1)鍵反応として不斉アルドール反応のフロー合成を検討した。Seebachのキラル補助基を有する酢酸アミド誘導体からエノラートを転化率よく生成し、直ちにエナールおよびイナールと反応させて望むアルドール付加体を立体選択的に得る試みを行った。ミキサーの種類、流速、反応温度についてベイズ最適化を利用して、立体選択性・転化率が高くなる反応条件を探索した。その結果、立体選択性・転化率の積を目的関数として条件を変えるよりも、それぞれの値を目的関数として最適化を行う方が少ない実験数で効率よく最適な条件を見つけることができた。さらに最適な流速におけるレジデンス時間を検討して、不斉アルドール反応のフロー合成の最適条件を見出した。2)独自に見出した光反応を用いた脱炭酸ー酸化反応によるアミノビニルシステイン構築法について、フロー法を用いて検討した。その結果、バッチ法に比べてより短時間で反応が進行することを見出した。この際、フローセルを用いる場合と光を透過する反応チューブを用いる場合を比較してその効率を求めた。反応温度についても検討したが、バッチ法と同様に収率は温度に大きく依存し、-40℃の低温で反応を行うことが必要があった。フロー法ではバッチ法に比べて小さい反応容器を恒温槽に浸せば良いので、より効率が良い手法となる。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of Lysophosphatidic Acid Analogues Using Conformational Restriction and Bioisosteric Replacement Strategies2023

    • 著者名/発表者名
      Abdelwahid Mazin A. S.、Ohsawa Kosuke、Uwamizu Akiharu、Kano Kuniyuki、Aoki Junken、Doi Takayuki
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 8 号: 51 ページ: 49278-49288

    • DOI

      10.1021/acsomega.3c07668

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Photocatalyzed Oxidative Decarboxylation Forming Aminovinylcysteine Containing Peptides2022

    • 著者名/発表者名
      Kumashiro Masaya、Ohsawa Kosuke、Doi Takayuki
    • 雑誌名

      Catalysts

      巻: 12 号: 12 ページ: 1615-1615

    • DOI

      10.3390/catal12121615

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] ベイズ最適化を利用したマイクロフロー合成による不斉アルドール反応の開発2024

    • 著者名/発表者名
      菅原 勇真、大澤 宏祐、土井 隆行
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Investigation of asymmetric aldol reaction in flow using Bayesian optimization2023

    • 著者名/発表者名
      Yuma Sugawara, Kosuke Ohsawa, Takayuki Doi
    • 学会等名
      The 3rd International Conference on Automated Flow and Microreactor Synthesis
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of S-[2-Aminovinyl]-3-methylcystein Construction Using Photoreaction2023

    • 著者名/発表者名
      Masaya Kumashiro, Kosuke Ohsawa, Takayuki Doi
    • 学会等名
      The 2nd International Symposium on Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of S-[2-aminovinyl]-3-methylcysteine construction using photoreaction2023

    • 著者名/発表者名
      Masaya Kumashiro, Kosuke Ohsawa, Takayuki Doi
    • 学会等名
      The 60th Japanese Peptide Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 光反応を用いたAviMeCys構築法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      神代格也、大澤宏祐、土井隆行
    • 学会等名
      第52回複素環化学討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Total Synthesis of Decatransin, Cyclodepsipeptide Natural Product2023

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Doi
    • 学会等名
      The 17th Chinese International Peptide Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] フォトレドックス反応を用いた新規AviMeCys構築法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      神代格也、大澤宏祐、土井隆行
    • 学会等名
      第121回有機合成シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] オキサゾリン・N-ニトロソヒドロキシルアミン・3-アシルテトラミン酸を含有するJBIR-141の全合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      八十島浩太郎、吉田将人、河原哲平、橋本拓哉、新家一男、土井隆行
    • 学会等名
      第64回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 東北大学薬学部、薬学研究科反応制御化学分野論文リスト

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/ja/publication.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
  • [備考] 東北大学薬学部、薬学研究科反応制御化学分野学会発表

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/ja/presentation.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書

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公開日: 2022-06-20   更新日: 2024-12-25  

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