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軸索輸送モーターKIF5Aによる長距離輸送機構と疾患のクロススケール解析

公募研究

研究領域クロススケール新生物学
研究課題/領域番号 22H05523
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関東北大学

研究代表者

丹羽 伸介  東北大学, 学際科学フロンティア研究所, 准教授 (30714985)

研究期間 (年度) 2022-06-16 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワード軸索輸送 / ALS / KIF5A / キネシン / 微小管
研究開始時の研究の概要

キネシンスーパーファミリーは細胞内輸送を担う分子モータータンパク質である。キネシンスーパーファミリーの中でもKIF5Aと呼ばれる分子に異常が起こり凝集すると筋萎縮性側索硬化症(ALS)と呼ばれる疾患が引き起こされる。健常人型のKIF5AであってもKIF5Aが複数集まった不定型の複合体が形成される傾向がある。本研究ではKIF5Aがなぜこのような不定型の複合体を形成するのかを細胞内での機能に着目して解析する。それに加え、KIF5Aがどのようにこの複合体を形成するのかをクライオ電子顕微鏡を用いた構造解析で明らかにする。

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因となるKIF5A変異を精製したタンパク質を用いた生化学および細胞生物学の手法によって解析した。
KIF5Aは健常人型の場合は2量体の画分から溶出される。筋萎縮性側索硬化症型変異を導入するとKIF5Aの尾部にフレームシフトが起こり、異常なC末端が付加される。この筋萎縮性側索硬化症型KIF5Aは通常の2量体の画分ではなく、2量体以上の画分に溶出されることからオリゴマーを形成していることがわかった。このオリゴマー型KIF5Aは非常に高い活性を持っていることがわかった。
培養細胞内では筋萎縮性側索硬化症変異を持つKIF5Aは凝集を形成した。凝集の原因は筋萎縮性側索硬化症変異によって異常なC末端が付加されることによって生じることがわかった。実際、この異常なC末端部位のみを細胞に発現すると凝集を形成することが確認できた。次に筋萎縮性側索硬化症変異が健常人型の正常なKIF5Aの性質にも影響を与えるかどうかを解析した。その結果、筋萎縮性側索硬化症変異によって生じる凝集は筋萎縮性側索硬化症変異型KIF5Aのみならず健常人型のKIF5Aも巻き込むことが確認された。KIF5AはKIF5BおよびKIF5Cと呼ばれるアイソタイプが存在する。これら二つのKIF5アイソタイプもまたこの凝集に巻き込まれることがわかった。これらの実験より筋萎縮性側索硬化症型のKIF5A変異がおこるとKIF5AだけでなくKIF5BやKIF5Cといった他のキネシンも巻き込んで細胞に広範な影響を与える可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 1件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件)

  • [国際共同研究] カリフォルニア大学デイビス校(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Autoinhibition and activation of kinesin-1 and their involvement in amyotrophic lateral sclerosis2024

    • 著者名/発表者名
      Chiba Kyoko、Niwa Shinsuke
    • 雑誌名

      Current Opinion in Cell Biology

      巻: 86 ページ: 102301-102301

    • DOI

      10.1016/j.ceb.2023.102301

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Insight into the regulation of axonal transport from the study of KIF1A-associated neurological disorder2023

    • 著者名/発表者名
      Chiba Kyoko、Kita Tomoki、Anazawa Yuzu、Niwa Shinsuke
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science

      巻: 136 号: 5

    • DOI

      10.1242/jcs.260742

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] An ALS‐associated KIF5A mutant forms oligomers and aggregates and induces neuronal toxicity2022

    • 著者名/発表者名
      Nakano Juri、Chiba Kyoko、Niwa Shinsuke
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 27 号: 6 ページ: 421-435

    • DOI

      10.1111/gtc.12936

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synergistic autoinhibition and activation mechanisms control kinesin-1 motor activity2022

    • 著者名/発表者名
      Chiba Kyoko、Ori-McKenney Kassandra M.、Niwa Shinsuke、McKenney Richard J.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 39 号: 9 ページ: 110900-110900

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110900

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] CAMSAP2 organizes a γ-tubulin-independent microtubule nucleation centre through phase separation2022

    • 著者名/発表者名
      Imasaki T et al.,
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 11

    • DOI

      10.7554/elife.77365

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] De novo mutations in KIF1A-associated neuronal disorder (KAND) dominant-negatively inhibit motor activity and axonal transport of synaptic vesicle precursors2022

    • 著者名/発表者名
      Anazawa Yuzu、Kita Tomoki、Iguchi Rei、Hayashi Kumiko、Niwa Shinsuke
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 32

    • DOI

      10.1073/pnas.2113795119

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural model of microtubule dynamics inhibition by kinesin-4 from the crystal structure of KLP-12 ?tubulin complex2022

    • 著者名/発表者名
      Taguchi S et al.,
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 11

    • DOI

      10.7554/elife.77877

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dynein intermediate chains DYCI‐1 and WDR‐60 have specific functions in Caenorhabditis elegans2022

    • 著者名/発表者名
      Higashida Maki、Niwa Shinsuke
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 28 号: 2 ページ: 97-110

    • DOI

      10.1111/gtc.12996

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] The FHA domain is essential for the autoinhibition of KIF1A2023

    • 著者名/発表者名
      Kyoko Chiba, Shinsuke Niwa
    • 学会等名
      Cell Bio 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Elucidation of KIF1A Associated Neurological Disorder(KAND) pathogenesis and the search for therapeutic target using C. elegans nerves2023

    • 著者名/発表者名
      Yuzu Anazawa, Shinsuke Niwa
    • 学会等名
      Cell Bio 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Activation of KIF1A/UNC-104 motor and its involvement in synaptogenesis and neurological disorders2023

    • 著者名/発表者名
      Shinsuke Niwa
    • 学会等名
      Cytoskeleton in Neuron and Glia
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Increased and Decreased axonal transport of synaptic precursors is associated with neurological disorders2023

    • 著者名/発表者名
      Shinsuke Niwa
    • 学会等名
      Tohoku Neurotech Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] KIF5A遺伝子の変異がALSを起こすメカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      丹羽伸介
    • 学会等名
      日本解剖学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-06-20   更新日: 2024-12-25  

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