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超硫黄分子に着目したアミノアシルtRNA合成酵素の新規機能の探索

公募研究

研究領域新興硫黄生物学が拓く生命原理変革
研究課題/領域番号 22H05559
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関東京大学

研究代表者

若杉 桂輔  東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (20322167)

研究期間 (年度) 2022-06-16 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2023年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2022年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワード超硫黄分子 / アミノアシルtRNA合成酵素 / 蛋白質 / 機能 / 制御機構 / アミノアシル化反応 / 多機能性蛋白質 / トリプトファニルtRNA合成酵素 / 蛋白質間相互作用 / 機能制御 / アミノアシル化 / グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゼナーゼ / タンパク質間相互作用
研究開始時の研究の概要

アミノアシルtRNA合成酵素はアミノ酸をtRNAに結合させるアミノアシル化反応を触媒する。本研究では、超硫黄分子に着目しアミノアシルtRNA合成酵素の新規機能を探索することを目指す。具体的には、システイニルtRNA合成酵素による蛋白質のシステイニル化修飾、また、超硫黄化システインのシステイニル化修飾について解明することを目指す。さらに、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GapDH)のシステイン残基の超硫黄化により制御を受けるアミノアシルtRNA合成酵素の機能解析を目指す。特に、トリプトファニルtRNA合成酵素とGapDHとの相互作用などを解析し機能制御機構の解明を目指す。

研究実績の概要

ヒトのトリプトファニルtRNA合成酵素(TrpRS)は、新型コロナウイルスに感染すると最も発現量が増加する蛋白質の一つであることが判明し、炎症・免疫の観点から近年非常に着目されている。ヒトTrpRSはインターフェロン(IFN)-γで発現量が著しく増加する。超硫黄分子には炎症性サイトカインIFN-γの働きを抑える効果がある。我々は、ヒト細胞へのIFN-γ処理により、免疫寛容を誘導する細胞外から細胞内へのトリプトファン(Trp)に対する高い親和性と高い選択性を有する高感度Trp取り込みが著しく増加し、ヒトTrpRS蛋白質と細胞のTrp飢餓条件が高感度Trp取り込みに重要であることを明らかにしてきた。本研究では、この我々が発見した、ヒトIFN-γ刺激下でのヒトTrpRSを介する高感度なTrp取り込みの作用機序の解明に挑んだ。まず、トリプトファニルAMPを合成できないTrpRS変異体の過剰発現では細胞の高感度Trp取り込みが促進されないことや、TrpRSのトリプトファニルAMP合成を抑制すると高感度Trp取り込みが低下することを示し、TrpRSがトリプトファニルAMPの合成を介して高感度Trp取り込みを促進することを明らかにした。また、ヒトTrpRSがトリプトファニルAMPをターゲット蛋白質のLys残基に反応させることによりトリプトファニル化修飾を行うこと、また、Trp飢餓条件において、ヒトTrpRSは多くの蛋白質と特異的に結合することを明らかにした。さらに、マウスでは、ヒトTrpRSと同じ分子長のものに加え、alternative splicingによりC末端に6アミノ酸配列が付加されたTrpRSバリアントが産生され、IFN-γによりその発現量が増加すること、また、そのマウスTrpRSバリアントでは6アミノ酸配列内のCys残基の硫黄が機能制御に重要であることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Tryptophan-Starved Human Cells Overexpressing Tryptophanyl-tRNA Synthetase Enhance High-Affinity Tryptophan Uptake via Enzymatic Production of Tryptophanyl-AMP2023

    • 著者名/発表者名
      Yokosawa Takumi、Wakasugi Keisuke
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 20 ページ: 15453-15453

    • DOI

      10.3390/ijms242015453

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Extracellular aaRSs drive autoimmune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis via the release of cytokines and PAD42023

    • 著者名/発表者名
      Kimura A, Takagi T, Thamamongood T, Sakamoto S, Ito T, Seki I, Okamoto M, Aono H, Serada S, Naka T, Imataka H, Miyake K, Ueda T, Miyanokoshi M, Wakasugi K, Iwamoto N, Ohmagari N, Iguchi T, Nitta T, Takayanagi H, Yamashita H, Kaneko H, Tsuchiya H, Fujio K, Handa H, Suzuki H.
    • 雑誌名

      Annals of the Rheumatic Diseases

      巻: 82 号: 9 ページ: 1153-1161

    • DOI

      10.1136/ard-2023-224055

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 免疫寛容を誘導する新規なトリプトファン輸送機構の解明2024

    • 著者名/発表者名
      横沢 匠、宮ノ腰 美希、若杉 桂輔
    • 学会等名
      第50回生体分子科学討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 細胞内環境の変化に応じたニューログロビンのGタンパク質識別機能の解明2024

    • 著者名/発表者名
      吉田 希生、高塚 絢、高橋 望、横沢 匠、若杉 桂輔
    • 学会等名
      第23回 東京大学生命科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] トリプトファニルtRNA合成酵素を介する細胞内への高親和性トリプトファン取り込みにおけるトリプトファン代謝酵素の役割の解明2023

    • 著者名/発表者名
      横沢 匠、若杉 桂輔
    • 学会等名
      第96回 日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Search for novel functions of aminoacyl-tRNA synthetase focusing on supersulfide molecules2023

    • 著者名/発表者名
      Wakasugi, K.
    • 学会等名
      The 3rd meeting of Transformative Research Area (A) “Innovative Sulfur Biology Emerging from Supersulfides”
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Tryptophan depletion induces high-affinity tryptophan uptake mediated by tryptophanyl-tRNA synthetase into human cells2023

    • 著者名/発表者名
      Yokosawa, T., and Wakasugi, K.
    • 学会等名
      13th International Symposium on Aminoacyl-tRNA Synthetases (AARS2023), Ontario, Canada
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] トリプトファン代謝酵素はトリプトファニルtRNA合成酵素を介する細胞の高親和性トリプトファン取り込みを促進する2023

    • 著者名/発表者名
      横沢 匠、若杉 桂輔
    • 学会等名
      第22回 東京大学生命科学シンポジウム、東京大学 21 KOMCEE (駒場Iキャンパス)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ニューログロビンのヘム配位状態に依存的なヘテロ三量体Gタンパク質αサブユニットとの相互作用の解析2023

    • 著者名/発表者名
      吉田 希生、高塚 絢、横沢 匠、高橋 望、若杉 桂輔
    • 学会等名
      第22回 東京大学生命科学シンポジウム、東京大学 21 KOMCEE (駒場Iキャンパス)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 超硫黄分子に着目したアミノアシルtRNA合成酵素の新規機能の探索2022

    • 著者名/発表者名
      若杉 桂輔
    • 学会等名
      学術変革領域(A)「硫黄生物学」プログレスMTG
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Tryptophanyl-tRNA synthetase mediates high-affinity tryptophan uptake into human cells2022

    • 著者名/発表者名
      Wakasugi, K., and Yokosawa, T.
    • 学会等名
      The 12th International NO Conference & The 22nd NOSJ
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 超硫黄分子に着目したアミノアシルtRNA合成酵素の新規機能の探索2022

    • 著者名/発表者名
      若杉 桂輔
    • 学会等名
      学術変革領域(A)「硫黄生物学」第2回領域会議
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 「ニューログロビン」、ヘムタンパク質の科学:生理機能の理解とその展開に向けて2023

    • 著者名/発表者名
      若杉 桂輔
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      株式会社エヌ・ティー・エス
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 東京大学大学院総合文化研究科 若杉桂輔研究室のホームページ

    • URL

      https://park.itc.u-tokyo.ac.jp/wakasugilab/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-06-20   更新日: 2024-12-25  

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