| 研究領域 | 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革 |
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| 研究課題/領域番号 |
22H05575
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅲ)
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
幸村 知子 北里大学, 薬学部, 助教 (30337985)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-16 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 超硫黄分子 / リポキシトーシス / フェロトーシス / GPx4 / 男性不妊症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
グルタチオンペルオキシダーゼ4(GPx4)は、硫黄分子グルタチオン(GSH)を還元物質としてリン脂質ヒドロペルオキシドを還元する酵素である。酵素反応としては超硫黄分子グルタチオンパースルフィド(GSSH)を用いてGSSSGを合成することが可能である。また、細胞内のGSHの酸化還元状態を変え、超硫黄分子の酸化還元状態を変えることができる超硫黄分子代謝制御因子としての機能する可能性をもつ。本研究ではこの仮説を明らかにし、疾患との関与を見出すことを目的に、我々が開発したタモキシフェン誘導型でGPx4を欠損できる細胞、オルガネラ選択的GPx4欠損マウスを用いて、特に男性不妊症との関連を明らかにしたい。
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| 研究実績の概要 |
超硫黄分子システインパースルフィドやグルタチオンパースルフィドが、フェロトーシスやリポキシトーシスで見られる脂質酸化依存的な細胞死に対して抑制効果を示すか、明らかにするため、RSL3によるフェロトーシスやタモキシフェン誘導型GPx4MEF細胞を用いたリポキシトーシスに対する超硫黄分子の作用について、超硫黄分子誘導剤であるNAC-S2を用いて解析した。その結果、フェロトーシスに対しては強い抑制効果を示したものの、リポキシトーシスに対しては部分的な抑制効果しか示さなかった。フェロトーシス誘導時の脂質酸化を脂質ラジカルプローブであるNBD-PENにより検証したところ、RSL3によって亢進した酸化脂質の蓄積がNAC-S2によって抑制されたことが明らかとなった。これより、脂質酸化を抑制することでフェロトーシスを抑制することを確かめた。さらにリポキシトーシスに対する効果を解析するため、当研究室で複数種類見出しているリポキシトーシス誘導剤を用い、同様にNAC-S2によって超硫黄分子の作用を確かめたところ、リポキシトーシス誘導剤の種類によって、抑制効果を示すものと抑制効果を示さないものに分かれることが明らかとなった。見出されているリポキシトーシス誘導剤では全て脂質酸化を介してリポキシトーシスを生じさせるため、超硫黄分子が抗酸化分子として働くのであれば全て抑制効果を示すはずである。つまりこれらの結果から、超硫黄分子が単なる抗酸化作用ではない効果を介してリポキシトーシスを部分的に制御する可能性を示している。
本研究により、超硫黄分子が脂質酸化依存的細胞死に対し、抑制効果を示す可能性を示した。さらにそれらは抗酸化作用のみならず、その他のメカニズムを介する可能性を見出した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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