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新規非ドメイン型ハブ分子と低分子化合物を用いた非膜オルガネラ間-遷移機構

公募研究

研究領域非ドメイン型バイオポリマーの生物学:生物の柔軟な機能獲得戦略
研究課題/領域番号 22H05589
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関新潟大学

研究代表者

矢野 真人  新潟大学, 医歯学系, 准教授 (20445414)

研究期間 (年度) 2022-06-16 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワードRNA結合蛋白質 / ストレス顆粒 / 低分子化合物 / 核小体
研究開始時の研究の概要

本研究課題は、機能の全く異なる非膜オルガネラ間を遷移する仕組みに関わる新規非ドメイン型ハブ分子と低分子化合物の探索を行い、その分子動態およびその細胞機能と生理学的意義の解明を行う。さらに、この非膜オルガネラ間の遷移の操作技術の開発および蛋白質凝集体形成の緩和作用法の開発を目指すものである。

研究実績の概要

本研究課題は、機能の全く異なる非膜オルガネラ間を遷移する仕組みに関わる新規非ドメイン型ハブ分子と低分子化合物の探索を行い、その分子動態およびその細胞機能と生理学的意義の解明を行うものである。我々は、神経変性における病原性凝集体形成の原因遺伝子をコードするFUS蛋白質が、DNA損傷およびDNA-PK活性の阻害条件下で、まず核小体へリクルートされ、その後、細胞質ストレス顆粒へ遷移、局在化することを見出した。特に、この細胞質ストレス顆粒への局在は、DNA-PKによるFUSのN末に存在する12箇所のリン酸化反応に感受性であることが分かった。リン酸化ミミック型のVenusタグFUS-12Asp変異体では、本刺激においてもストレス顆粒への移行を示さない事、また非リン酸化ミミック型のFUS-12Ala変異体では、DNA損傷刺激のみでもストレス顆粒への移行を示す。一方で、FUSの核小体への移行性は、FUSのリン酸化あるいは非リン酸化状態への依存性を示さない事が分かった。さらに、Venus-FUS-P525L融合蛋白質およびストレス顆粒マーカーであるtdTomato-G3BP1融合蛋白質の安定発現細胞株を用いて、DNA損傷およびDNA-PK阻害下で起こるストレス顆粒の係留を阻害する低分子化合物のスクリーニングを行い、23種類を取得した。得られた低分子化合物群は、DNA損傷およびDNA-PK活性の阻害条件下において、内在性FUSのストレス顆粒への移行を阻害する一方で、ストレス顆粒形成自体には影響を示さないことを実証した。さらに、FUS選択的にFUS蛋白質の細胞内動態を制御する低分子化合物と非ドメイン型ハブ分子に着目した解析を行った結果、非膜オルガネラ間遷移に関わるタンパク質分解系やリソソーム機能、抗酸化作用との関連を示す結果が得られてきた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件) 図書 (2件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Sbp2l contributes to oligodendrocyte maturation through translational control in Tcf7l2 signaling2023

    • 著者名/発表者名
      Yugami Masato、Hayakawa-Yano Yoshika、Ogasawara Takahisa、Yokoyama Kazumasa、Furukawa Takako、Hara Hiroe、Hashikami Kentaro、Tsuji Isamu、Takebayashi Hirohide、Araki Shinsuke、Okano Hideyuki、Yano Masato
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 12 ページ: 108451-108451

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.108451

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Attenuated cerebellar phenotypes in Inpp4a truncation mutants with preserved phosphatase activity.2023

    • 著者名/発表者名
      Tran DM, Yoshioka N, Bizen N, Mori-Ochiai Y, Yano M, Yanai S, Hasegawa J, Miyashita S, Hoshino M, Sasaki J, Sasaki T, Takebayashi H
    • 雑誌名

      Dis Model Mech

      巻: 16 号: 7 ページ: 192-206

    • DOI

      10.1242/dmm.050169

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshioka Nozomu、Kurose Masayuki、Yano Masato、Tran Dang Minh、Okuda Shujiro、Mori-Ochiai Yukiko、Horie Masao、Nagai Toshihiro、Nishino Ichizo、Shibata Shinsuke、Takebayashi Hirohide
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 11 ページ: 78419-78419

    • DOI

      10.7554/elife.78419

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DNA damage stress-induced translocation of mutant FUS proteins into cytosolic granules and screening for translocation inhibitors2022

    • 著者名/発表者名
      Nogami Masahiro、Sano Osamu、Adachi-Tominari Keiko、Hayakawa-Yano Yoshika、Furukawa Takako、Iwata Hidehisa、Ogi Kazuhiro、Okano Hideyuki、Yano Masato
    • 雑誌名

      Frontiers in Molecular Neuroscience

      巻: 15 ページ: 01-14

    • DOI

      10.3389/fnmol.2022.953365

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] RNA結合蛋白質解析の利と美-柔軟かつ堅牢性の高い脳の組織、細胞機能を包括的に理解する-2022

    • 著者名/発表者名
      矢野真人
    • 雑誌名

      神経化学

      巻: 61 ページ: 1-1

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [学会発表] ヒトiPS細胞技術とAI解析による神経変性疾患の分子病態予測2024

    • 著者名/発表者名
      矢野真人
    • 学会等名
      第23回日本再生医療学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] RNA binding protein taxonomy in neurodevelopment and disease2024

    • 著者名/発表者名
      Masato Yano
    • 学会等名
      第 14 回 新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム 14th BRI_International_Symposium ~ALS/FTD: in-depth understanding and up-to-date~
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] DNA damage stress-induced translocation of mutant FUS proteins into cytosolic granules and screening for translocation inhibitors2023

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Nogami, Osamu Sano, Keiko Adachi-Tominari, Yoshika Hayakawa-Yano, Takako Furukawa, Hidehisa Iwata, Kazuhiro Ogi, Hideyuki Okano and Masato Yano
    • 学会等名
      CSHL-Asia ~The Now and Future of RNA therapeutics~
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 神経変性へ至る分子経路に共通するRNA制御ハブ分子群同定の試み2023

    • 著者名/発表者名
      矢野真人、古川貴子、矢野佳芳、岡野栄之
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] An RNA-binding protein Quaking safeguards motor neurons through pre-mRNA processing2023

    • 著者名/発表者名
      矢野佳芳、岡野栄之、矢野真人
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 未来の再生医療および医学/科学技術を担う皆様へ2023

    • 著者名/発表者名
      矢野真人
    • 学会等名
      新潟大学オープンキャンパス2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] RNA結合蛋白質解析の成せる用と美~再生医学との合流点を考える~2023

    • 著者名/発表者名
      矢野真人
    • 学会等名
      令和5年度日本医師会生涯教育講座【新潟会場】
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Deficiency of Quaking results in the dysregulation of RNA metabolism and motor neuron degeneration2022

    • 著者名/発表者名
      Masato Yano, Hideyuki Okano, Hirohide Takebayashi, Osamu Onodera, Kenji Sakimura, Takako Furukawa and Yoshika Hayakawa-Yano
    • 学会等名
      日本RNA学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Deficiency of Quaking results in the dysregulation of RNA metabolism and motor neuron degeneration2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshika Hayakawa-Yano, Takako Furukawa, Kenji Sakimura, Hirohide Takebayashi, Osamu Onodera, Hideyuki Okano, Masato Yano
    • 学会等名
      日本神経科学学会-Neuro2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] Medical Science Digest :FUS 蛋白質の細胞質顆粒移行の分子機序とその阻害低分子化合物の同定2023

    • 著者名/発表者名
      矢野 真人・矢野(早川)佳芳
    • 総ページ数
      67
    • 出版者
      ニュー・サイエンス社
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [図書] カンデル神経科学 第2版2022

    • 著者名/発表者名
      宮下 保司 (矢野真人、岡野栄之 共訳:2章 遺伝子と行動)
    • 総ページ数
      1704
    • 出版者
      メディカル・サイエンス・インターナショナル
    • ISBN
      9784815730550
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] RNA結合蛋白質Sbp2Lがオリゴデンドロサイトの成熟に寄与する仕組みを解明

    • URL

      https://www.niigata-u.ac.jp/wp-content/uploads/2023/11/231120rs.pdf

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 研究成果Web

    • URL

      https://nondomain.org/archives/1774

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 変異型 FUS 蛋白質が細胞質顆粒へ移行する分子機構と その移行を阻害する低分子化合物を発見

    • URL

      https://www.niigata-u.ac.jp/wp-content/uploads/2022/12/20221220rs1.pdf

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 非ドメイン型バイオポリマーの生物学 研究成果報告

    • URL

      https://nondomain.org/archives/968

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-06-20   更新日: 2024-12-25  

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