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天然変性タンパク質による「ヒストン模倣」現象の作動原理の解明

公募研究

研究領域非ドメイン型バイオポリマーの生物学:生物の柔軟な機能獲得戦略
研究課題/領域番号 22H05603
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関熊本大学

研究代表者

高島 謙  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10802647)

研究期間 (年度) 2022-06-16 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワードヒストン修飾 / 天然変性領域 / ヒストン模倣 / 核小体 / ヘテロクロマチン
研究開始時の研究の概要

申請者は新規ヒストン修飾制御因子Xを同定し、分子XがH3K27me3修飾を制御することを発見した。
興味深いことに分子XのN末端領域は天然変性領域(IDR)であり、ヒストンH3のテール領域と類似した配列を持つ。分子Xは各種ヒストン修飾因子と相互作用するため、分子Xはヒストンを模倣し、ヒストン修飾を制御・干渉する「内在性ヒストン模倣タンパク質」として機能すると考えた。またH3K27me3修飾が関与するヘテロクロマチン形成と核小体との連関が注目されているが、分子Xの役割は不明である。
本研究では分子XのIDRに注目し、分子Xがヒストンを模倣し、核小体-ヘテロクロマチン連関を支える仕組みを明らかにする。

研究実績の概要

申請者は新たなヒストン修飾制御因子として核小体分子Xを同定し、分子XがヒストンH3K27me3修飾の制御に重要であることを見出した。分子XはそのN末端領域が決まった構造をとらない天然変性領域(IDR)であり、ヒストンテールと類似した配列を持つ。申請者は分子XはこのN末端IDRを介して、ヒストンを模倣するように振る舞うことで、エピジェネティクス制御を行なっていると予想し、解析を行なった。本研究課題では分子XのN末端IDRの機能に着目した解析を行なった。
まずCUT&RUN法によりH3K27me3の分布の変化を調べたところ、分子Xを過剰発現させた乳癌MDA-MB231細胞ではH3K27me3修飾が増加している領域もあれば、減少している領域もあり、分子XがヒストンH3K27me3修飾のバランスをゲノムワイドで制御していることが示唆された。一方でB細胞リンパ腫由来株CH12F3-2Aを用いた解析から、分子Xの欠損時には免疫グロブリン重鎖コード領域のH3K27me3修飾の変動のみならず、クロマチンの開閉状態に変化が生じることが明らかとなり、分子XはヒストンH3K27me3修飾とクロマチン高次構造を核小体から制御する因子であることがわかった。さらに分子XのIDRを欠損させた場合、核小体の構造が破綻することも見出しており、分子XのIDRは核小体恒常性の維持に必須であることを見出しているが、ゲノムワイドのヒストン修飾に与える仕組みについてはまだ明確な結論に至っていない。
さらに分子Xの結合因子をIP-MS法で探索したところ、興味深いことに既知のヘテロクロマチン維持因子やRNAスプライシング制御因子、さらに機能未知のメチルトランスフェラーゼを同定した。これは分子Xがヘテロクロマチン構造の変動に寄与するとともに、RNAスプライシングにも寄与している可能性を示唆した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 オープンアクセス 2件、 査読あり 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [国際共同研究] Boston Children's Hospital/Washington University in St. Louis(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Boston Children's Hospital/Washington University in St. Louis(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] NOP16 is a histone mimetic that regulates Histone H3K27 methylation and gene repression2023

    • 著者名/発表者名
      Takashima Ken、Lee Dian-Jang、Trovero Mar?a Fernanda、Rothi M. Hafiz、Mistry Meeta、Zhang Ying、Li Zhouyihan、Davis Christopher P.、Li Zilan、Natale Julia、Schmid Ernst、Al Haddad Joseph、Hoffmann Gabriela Brunsting、Dietmann Sabine、Sui Shannan Ho、Oshiumi Hiroyuki、Lieberman Judy、Greer Eric Lieberman
    • 雑誌名

      BioRxiv

      巻: ?

    • DOI

      10.1101/2023.06.13.544862

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] HPV vaccines induce trained immunity and modulate pro‐inflammatory cytokine expression in response to secondary Toll‐like receptor stimulations2023

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Mako、Mtali Yohana S.、Sonokawa Hitomi、Takashima Ken、Fukushima Yoshimi、Kouwaki Takahisa、Oshiumi Hiroyuki
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: 68 号: 2 ページ: 65-74

    • DOI

      10.1111/1348-0421.13108

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Circulating extracellular vesicle microRNAs associated with adverse reactions, proinflammatory cytokine, and antibody production after COVID-19 vaccination.2022

    • 著者名/発表者名
      Miyashita Y, Yoshida T, Takagi Y, Tsukamoto H, Takashima K, Kouwaki T, Makino K, Fukushima S, Nakamura K, Oshiumi H.
    • 雑誌名

      NPJ Vaccines

      巻: 7 号: 1 ページ: 16-16

    • DOI

      10.1038/s41541-022-00439-3

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 核小体タンパク質NOP16はヒストンを模倣することでH3K27me3修飾を制御し、細胞周期を促進することで乳癌の形成・進展に必須の役割を果たす。2023

    • 著者名/発表者名
      高島 謙, 押海 裕之, Greer Eric
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Nucleolus dysfunction-induced DNA leaking alters innate immune response under nutrition starvation2023

    • 著者名/発表者名
      Ken Takashima
    • 学会等名
      JSICR/MMCB 2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2022-06-20   更新日: 2024-12-25  

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