造血の加齢変化における幹細胞競合パラドックスの解明

• 研究領域: 競合的コミュニケーションから迫る多細胞生命システムの自律性
• 研究課題/領域番号: 22H05622
• 研究種目: 学術変革領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 田所 優子 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (00447343)
• 研究期間 (年度): 2022-06-16 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2023年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: 細胞競合 / 造血幹細胞 / ニッチ / 加齢

研究開始時の研究の概要

造血幹細胞は、微小環境（ニッチ）内において互いに競合状態にあり、自律的に造血の恒常性を維持している。この「幹細胞競合による組織の最適化」は、ライフステージにより変化すると考えられるが、その実態については理解されていない。最近我々は、加齢に伴って現れる異質な造血幹細胞がニッチを変化させることによって適応度を増し、造血幹細胞エイジングが進展することを見出した。本研究では、組織の最適化に反した造血老化の進展に寄与する幹細胞競合パラドックスを理解し、その分子機構を解明することを目標とする。さらに、競合的コミュニケーションを司る環境因子による、幹細胞競合制御機構の解明を目指す。

研究実績の概要

造血幹細胞は、微小環境（ニッチ）内において互いに競合状態にあり、自律的に造血の恒常性を維持している。この「幹細胞競合による組織の最適化」は、ライフステージにより変化すると考えられるが、その実態については理解されていない。最近我々は、加齢に伴って現れる異質な造血幹細胞がニッチを変化させることによって適応度を増し、造血幹細胞エイジングが進展することを見出した。本研究では、組織の最適化に反した造血老化の進展に寄与する幹細胞競合パラドックスを理解し、その分子機構を解明することを目標とする。具体的には、成熟期から老齢期における造血幹細胞の変化に焦点を当て、造血幹細胞エイジングの進展に寄与する“ニッチ変容を介した幹細胞競合の分子機構”を明らかにする。さらに、競合的コミュニケーションを司る環境因子による、幹細胞競合制御機構を解明する。幹細胞競合を制御する環境因子を特定し、競合的コミュニケーションを変化させることにより造血幹細胞エイジングの制御を目指す。
令和5年度は、シングルセルRNA-seq解析を詳細に行った結果、加齢に伴って消失する細胞・優勢となる細胞が存在し、造血幹細胞・ニッチ細胞共に大きく変化していることが明らかとなった。また、幹細胞競合を制御する環境因子を理解するためにIL-10の影響について解析を行った。結果として効果が確認できなかったものの、ニッチ細胞のシングルセルRNA-seq解析によりいくつかの候補因子を見出した。今後機能解析を行う予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 14 号: 9 ページ: 642-642
  • DOI: 10.1038/s41419-023-06168-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RHEB is a potential therapeutic target in T cell acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Pham Loc Thi、Peng Hui、Ueno Masaya、Kohno Susumu、Kasada Atuso、Hosomichi Kazuyoshi、Sato Takehiro、Kurayoshi Kenta、Kobayashi Masahiko、Tadokoro Yuko、Kasahara Atsuko、Shoulkamy Mahmoud I.、Xiao Bo、Worley Paul F.、Takahashi Chiaki、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 621 ページ: 74-79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.06.089
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic advantage of targeting lysosomal membrane integrity supported by lysophagy in malignant glioma (2022)
  • 著者名/発表者名: Jing Yongwei、Kobayashi Masahiko、Vu Ha Thi、Kasahara Atsuko、Chen Xi、Pham Loc Thi、Kurayoshi Kenta、Tadokoro Yuko、Ueno Masaya、Todo Tomoki、Nakada Mitsutoshi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 8 ページ: 2716-2726
  • DOI: 10.1111/cas.15451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 免疫調節による造血幹細胞エイジング制御機構の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 田所優子、平尾敦
  • 学会等名: 第28回 造血器腫瘍研究会
• [学会発表] 造血幹細胞の恒常性維持機構の解明とその制御による健康寿命延伸を目指して (2024)
  • 著者名/発表者名: 田所優子
  • 学会等名: 文部科学省 共同利用・共同研究システム形成事業 学際領域展開ハブ形成プログラムキックオフシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of hematopoietic stem cell aging by adaptive immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tadokoro, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 第20回 幹細胞シンポジウム
• [学会発表] 加齢に伴う免疫変化による造血幹細胞エイジング進展機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田所 優子、平尾 敦
  • 学会等名: 第32回 日本サイトメトリー学会学術集会
• [備考] がん進展制御研究所 遺伝子・染色体構築研究分野ホームページ
  • URL: http://cri-mol-gen.w3.kanazawa-u.ac.jp/