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孤発性ALSにおけるRNA編集酵素活性制御異常の分子病態の解析

公募研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 23110503
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

郭 伸  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (40160981)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワードALS / ADAR2 / GluA2 / AMPA受容体 / カルシウム / RNA編集 / 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / GluR2 / 興奮性神経細胞死 / 運動ニューロン
研究実績の概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)脊髄運動ニューロンでは,AMPA受容体のサブユニットGluA2に本来行われるべきRNA編集が不充分で、この分子変化はAMPA受容体のCa2+透過性亢進を通じて運動ニューロン死の直接原因であることから、孤発性ALSの病因と密接に関連すると考えられる。GluA2のRNA 編集は、adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2) により特異的に触媒されることから,孤発性ALS運動ニューロンにおけるADAR2活性低下のメカニズムを明らかにすることは病因解明、治療の分子ターゲットの同定のために極めて重要な課題であると考えられる。昨年度、30例以上の孤発性ALS患者剖検組織を用いた単一運動ニューロンの検討から、GluA2 Q/R 部位のRNA編集率低下は疾患特異的分子異常であり、選択的なADAR2の発現低下に依り引き起こされることが明らかになった。
本年度は、その下流および上流に生じている分子メカニズムの解析を進めた。下流のメカニズムとしては、TDP-43の局在異常がおこること、それがCa2+透過性AMPA受容体の発現増加によるCa2+依存性プロテアーゼであるカルパインの活性化、カルパインによる特異的TDP-43切断、切断による易凝集性断片の形成、それがコアとなっての封入体形成、というカスケードがin vitro実験系を用いて明らかにした。さらに、患者の病的組織にもカルパインの活性上昇及びカルパイン依存性TDP-43断片が見出されたことから、ALS運動ニューロンにも同様のカスケードが働いていることが想定された。上流のメカニズムとしてADAR2 の発現低下が遺伝子の転写活性低下であると考えられるため、ADAR2 遺伝子プロモーター領域の、ルシフェラーゼを用いたレポーターアッセイ系を確立した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (15件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 2件) 図書 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Profound downregulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS motor neurons.2012

    • 著者名/発表者名
      Hideyama T, Yamashita Y, H Aizawa, Tsuji S, Kakita A, Takahashi H, Kwak S
    • 雑誌名

      Neurobiol Dis

      巻: 45 ページ: 1121-1128

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in cultured cell lines expressing different levels of the RNA editing enzyme ADAR2.2012

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Tadami C, Nishimoto Y, Hideyama T, Kimura D, Suzuki T, Kwak S
    • 雑誌名

      Neurosci Res

      巻: 73 ページ: 42-48

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Abnormal processing of TDP-43 does not regulate ADAR2 activity in cultured cell lines.2012

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Kwak S
    • 雑誌名

      Neurosci Res

      巻: 73 ページ: 153-160

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Co-occurrence of TDP-43 mislocalization with reduced RNA editing enzyme, ADAR2, in aged mouse motor neurons: implications for age-related acceleration of ALS.2012

    • 著者名/発表者名
      Hideyama T, Teramoto S, Hachiga K, Yamashita T, Kwak S
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7(8)

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A role for calpain-dependent cleavage of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis pathology.2012

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, and Kwak S
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 3 ページ: 1307-1307

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RNA editing活性低下とTDP-43病理:孤発性ALS運動ニューロンにおける疾患特異的両分子異常の分子連関.2012

    • 著者名/発表者名
      郭 伸
    • 雑誌名

      Brain Nerve

      巻: 64(5) ページ: 549-556

    • NAID

      40019322852

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [雑誌論文] ADAR2発現低下と孤発性ALS.「筋萎縮性側索硬化症(ALS)の基礎研究2012

    • 著者名/発表者名
      日出山拓人,郭 伸
    • 雑誌名

      脳21

      巻: 15 ページ: 31-40

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [雑誌論文] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in cultured cell lines expressing different levels of the RNA editing enzyme ADAR22012

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Tadami C, Nishimoto Y, Hideyama T, Kimura D, Suzuki T,Kwak S
    • 雑誌名

      Neurosci Res

      巻: 73 号: 1 ページ: 42-48

    • DOI

      10.1016/j.neures.2012.02.002

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Profound downregulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS motor neurons2012

    • 著者名/発表者名
      Hideyama T, Yamashita Y, H Aizawa, Tsuji S,Kakita A, Takahashi H, Kwak S
    • 雑誌名

      Neurobiol Dis

      巻: 45 号: 3 ページ: 1121-1128

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2011.12.033

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ADAR2発現低下と孤発性ALS.特集「筋萎縮性側索硬化症(ALS)の基礎研究2012

    • 著者名/発表者名
      日出山拓人, 郭伸
    • 雑誌名

      脳21

      巻: 15 ページ: 34-40

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] When does ALS start? ADAR2-GluA2 hypothesis for the etiology of sporadic ALS2011

    • 著者名/発表者名
      Hideyama T, Kwak S
    • 雑誌名

      Front.Mol.Neurosci.

      巻: 4 ページ: 33-33

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Traditional Chinese medicine improves activities of daily living in Parkinson's disease2011

    • 著者名/発表者名
      Pan W, Kwak S, Fang Z, Zhi H, Gu G, Lu Y, Yamamoto Y
    • 雑誌名

      Parkinson's Dis.

      巻: 2011 ページ: 789506-789506

    • DOI

      10.4061/2011/789506

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A compound belonging to traditional Chinese medicine improves nocturnal activity with nighttime in Parkinson's disease2011

    • 著者名/発表者名
      Pan W, Kwak S, Lu Y, Fang Z, Zhu X, Yamamoto Y
    • 雑誌名

      Sleep Med.

      巻: 12 号: 3 ページ: 307-308

    • DOI

      10.1016/j.sleep.2010.07.016

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The abnormal processing of TDP-43 is not an upstream event of reduced ADAR2 activity in motor neurons

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Kwak S
    • 雑誌名

      Neurosci.Res.

      巻: (In-press)

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Non-Gaussianity of low frequency heart rate variability and sympathetic activation : lack of increases in multiple system atrophy and Parkinson disease

    • 著者名/発表者名
      Kiyono K, Hoyano J, Kwak S, Watanabe E, Yamamoto Y
    • 雑誌名

      Front.Compu.Physiol.Med.

      巻: (In press)

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Aging and ADAR2 activity in motor neurons.2012

    • 著者名/発表者名
      郭 伸
    • 学会等名
      23rd International symposium on ALS/MND
    • 発表場所
      Cicago(USA)
    • 年月日
      2012-12-05
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] RNA editing and ALS2012

    • 著者名/発表者名
      郭 伸
    • 学会等名
      6th International symposium on nanomedicine
    • 発表場所
      島根県松江市
    • 年月日
      2012-11-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ALSの分子病態:孤発性と遺伝性の狭間2012

    • 著者名/発表者名
      郭 伸
    • 学会等名
      第33回Metropolitan Neuroscience Club (MNC)
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-10-02
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 孤発性ALSにおけるADAR2-GluA2仮説2012

    • 著者名/発表者名
      郭伸
    • 学会等名
      都医学研ヤミナー
    • 発表場所
      東京(招待講演)
    • 年月日
      2012-03-19
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Failure of RNA editing and the pathogenesis of ALS. AAN-JSN Joint Symposium(ALSセッション)2011

    • 著者名/発表者名
      郭伸
    • 学会等名
      第52回日本神経学会総会
    • 発表場所
      名古屋(招待講演)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Inefficient_RNA editing of GluA2 with ADAR2 downregulation and sporadic ALS2011

    • 著者名/発表者名
      Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H, Kwak S
    • 学会等名
      8^<th> IBRO World Congress of Neuroscience
    • 発表場所
      Firenze, Italy
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Failure of RNA editing and ALS pathogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Kwak S
    • 学会等名
      ALS Conference Tarry Town
    • 発表場所
      New York, USA(招待講演)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons2011

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Kwak S
    • 学会等名
      6^<th> Brain Research conference "RNA binding proteins in neurological disease
    • 発表場所
      Washington DC, USA
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons2011

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Kwak S
    • 学会等名
      41^<st> Annual Meeting Society for Neuroscience
    • 発表場所
      Washington DC, USA
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Downregulation of RNA editing enzyme ADAR2 and sporadic ALS2011

    • 著者名/発表者名
      Hideyama T, Yamashita T, Aizawa M, Kwak S
    • 学会等名
      The 22^<nd> International Symposium on MND/ALS
    • 発表場所
      Sydney, Australia
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Ultrastructural study of spinal cord motor neurons in ADAR2-deficient mice2011

    • 著者名/発表者名
      Sasaki S, Hideyama T, Kwak S
    • 学会等名
      The 22^<nd> International Symposium on MND/ALS
    • 発表場所
      Sydney, Australia
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 神経疾患最新の治療(2012-2014年度)2012

    • 著者名/発表者名
      日出山拓人,郭 伸
    • 総ページ数
      436
    • 出版者
      南江堂
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [図書] 神経疾患最新の治療(2012-2014年度)2012

    • 著者名/発表者名
      日出山拓人, 郭伸
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      南江堂
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] Objective evaluation of the severity of parkinsonism using power-law temporal autocorrelation of activity2011

    • 著者名/発表者名
      Pan W, Yamamoto Y, Kwak S
    • 総ページ数
      14
    • 出版者
      InTech, Croatia
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 髄液(CSF)2011

    • 著者名/発表者名
      日出山拓人, 郭伸
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      総合医学社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター臨床医工学部門 郭研究室

    • URL

      http://square.umin.ac.jp/teamkwak

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

URL: 

公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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