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ALSの診断と治療のための運動ニューロン変性のメカニズム解明

公募研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 23110504
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関宮崎大学 (2012)
東京大学 (2011)

研究代表者

西頭 英起  宮崎大学, 医学部, 教授 (00332627)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワード神経変性疾患 / ALS / 小胞体ストレス / 神経細胞死 / グリア細胞
研究実績の概要

・ALSマウスを用いての小胞体ストレス応答が関与する細胞種の同定:lox-CT4-(DsRed)マウスをALSマウスと交配し、CT4発現による病態改善効果を検討した。同時に、lox-CT4-(DsRed)・ALSマウスおよびlox-DsRed-(CT4)・ALSマウスを作製した後、ChAT(運動神経)、GFAP(アストロサイト)、Iba1(ミクログリア)プロモーター下流でCreを発現するマウスと交配し、各細胞種特異的にCT4ペプチドと発現誘導あるいは抑制して、ALS病態改善を評価した。これにより、SOD1-Derlin-1結合による小胞体ストレス応答が運動ニューロン毒性を発揮する細胞種を同定し、治療標的組織を決定した。
・細胞非自律性因子の同定と解析:前年度同定される分泌性因子について、それぞれの中和抗体などを用いてin vitro・in vivoでの影響を検討した。
ニューロン変性実行因子の同定:小胞体ストレス応答の下流で、運動ニューロン変性を誘導する因子を、ArrayScanを用いたsiRNAスクリーニングにより実施する。これにより、新たな治療標的分子の探索を行った。
・単鎖型抗体による運動ニューロン変性の中和抑制・前H23年度に決定した、抗変異型SOD1単鎖型抗体の塩基配列をもとに、リコンビナントタンパク質とアデノ随伴ウィルスを作製した。前者は、血中投与あるいは脳脊髄液持続注入ポンプにより、ALSマウスもしくはラットに投与する。アデノ随伴ウィルスは、筋組織に感染させることで逆行性に運動ニューロンに感染することが知られており、ALSマウス後肢大体部に投与感染させる。これらの投与方法により、運動機能低下の症状改善および脊髄の免疫組織学的解析により小胞体ストレス応答と運動ニューロン変性を詳細に検討した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Involvement of ASK1-p38 pathway in the pathogenesis of diabetes triggered by pancreatic s cell exhaustion2013

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi, K., Takeda, K., Kadowaki, H., Ueda, I., Namba, Y., Ouchi, Y. Nishitoh, H. and Ichijo, H.
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta.

      巻: 1830 号: 6 ページ: 3656-3663

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2013.01.029

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney.2012

    • 著者名/発表者名
      Naguro I., et al.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 3 号: 1 ページ: 1285-1285

    • DOI

      10.1038/ncomms2283

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel monoclonal antibody reveals a conformational alteration shared by amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants.2012

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa, T., Homma, K., et al.
    • 雑誌名

      Ann Neurol

      巻: 72 号: 5 ページ: 739-749

    • DOI

      10.1002/ana.23668

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GCN5 protects vertebrate cells against UV-irradiation via controlling gene expression of DNA polymerase n.2012

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi H., et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 287 号: 47 ページ: 39842-39849

    • DOI

      10.1074/jbc.m112.406389

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] STT3B-dependent posttranslational N-glycosylation as a surveillance system for secretory protein.2012

    • 著者名/発表者名
      Sato T., et.al.
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 47(1) 号: 1 ページ: 99-110

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2012.04.015

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CHOP is a multifunctional transcription factor in the ER stress response2012

    • 著者名/発表者名
      Nishitoh, H.
    • 雑誌名

      J Biochem

      巻: 151 号: 3 ページ: 217-9

    • DOI

      10.1093/jb/mvr143

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Apoptosis signaling kinases: from stress response to health outcomes2011

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., Naguro, I., Nishitoh, H., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
    • 雑誌名

      Antioxid. Redox Signal.

      巻: 15 号: 3 ページ: 719-761

    • DOI

      10.1089/ars.2010.3392

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 新規小胞体品質管理システムの分子機構の解明2012

    • 著者名/発表者名
      門脇寿枝, 一條秀憲, 西頭英起
    • 学会等名
      第85回日本生化年会
    • 発表場所
      福岡市
    • 年月日
      2012-12-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] SOD1-Derlin-1結合を介した小胞体ストレスの生理的・病理的意義2012

    • 著者名/発表者名
      西頭英起
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡市
    • 年月日
      2012-12-12
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規小胞体品質管理システムの分子機構の解明2012

    • 著者名/発表者名
      門脇寿枝, 一條秀憲, 西頭英起
    • 学会等名
      第7回臨床ストレス応答学会大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-11-24
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 新規小胞体品質管理システムの分子機構の解明2012

    • 著者名/発表者名
      門脇寿枝, 西頭英起
    • 学会等名
      第7回小胞体ストレス研究会
    • 発表場所
      広島市
    • 年月日
      2012-11-09
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular mechanism of novel ER quality control system2012

    • 著者名/発表者名
      Kadowaki, H., Nishitoh, H.
    • 学会等名
      EMBO Conference, The Physiology of the endoplasmic reticulum: FUNCTION DYSFUNCTION
    • 発表場所
      Caldes de Malavella, Spain
    • 年月日
      2012-10-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] SOD1の構造変化により惹起される小胞体ストレスの生理的・病理的意義2012

    • 著者名/発表者名
      西頭英起
    • 学会等名
      第36回蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
    • 発表場所
      宮崎市
    • 年月日
      2012-09-06
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Physiological and pathophysiological roles of ER stress triggered by the interaction of SOD1 with Derlin-12011

    • 著者名/発表者名
      Nishitoh, H
    • 学会等名
      FASEB Summer Research Conference, From Unfolded Proteins in the Endoplasmic Reticulum to Disease
    • 発表場所
      Vermont USA
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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