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遺伝性パーキンソン病動物モデルに基づく選択的ドパミン神経変性のメカニズムの解明

公募研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 23110507
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

高橋 良輔  京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)

研究期間 (年度) 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワードParkin / PINK1 / メダカ / TILING / 遺伝子ノックアウト / ミトファジー / マイクロアレイ / 細胞死
研究概要

遺伝性パーキンソン病PARK2およびPARK6の動物モデルとなるParkinおよびPINK1の遺伝子ノックアウトメダカをTILLING法によって同定し、その表現型を解析してきた。ParkinとPINK1はそれぞれ細胞質に存在するユビキチンリガーゼ、ミトコンドリアに局在するタンパク質リン酸化酵素であり、ショウジョウバエでは遺伝子相互作用があり、同じシグナル経路上にあって、PINK1が上流、Parkinが下流の関係にある。哺乳類では最近、Parkin,PINK1が傷害されたミトコンドリアのオートファジーによる分解処理(ミトファジー)の促進に関わっていることが判明し、そのメカニズムの解明に注目が集まっている。きわめて興味深いことに、ParkinおよびPINK1のノックアウトメダカは単独では神経変性を生じないが、掛け合わせてParkin/PINK1ダブルノックアウトメダカ(dKO)にすると一年齢で黒質線条体経路のドパミン神経とノルアドレナリン神経が特異的な神経脱落を生じる。これはParkin,PINK1が相補的な関係にあり、ミトファジー以外の生命現象に関与する可能性を示唆する。この分子メカニズムを明らかにするため、野生型とdKOの全脳を用いてRNAマイクロアレイを行った。3対のサンプルで全く同じ傾向がみられた遺伝子の中にアポトーシス誘発遺伝子Xがあった。この遺伝子Xの発現を野生型とdKOの脳において定量的RT-PCRで解析すると、遺伝子XはdKOにおいて野生型の数十倍の発現を示すことがわかった。現在、この遺伝子XがdKOの神経変性に関与しているかどうかの機能解析に着手している。

報告書

(1件)
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] 神経疾患に対する細胞治療の開発-現状と展望2012

    • 著者名/発表者名
      高橋良輔、近藤孝之
    • 雑誌名

      臨床神経学

      巻: (印刷中)

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] P301S mutant human tau transgenic mice manifest early symptoms of human tauopathies with dementia and altered sensorimotor gating2011

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi H, Takahashi R, et al
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6(Epub)

    • NAID

      120003255671

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Parkin interacts with Klokin1 for mitochondrial import and maintenance of membrane potential2011

    • 著者名/発表者名
      Kuroda Y, Takahashi R, et al
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet

      巻: (Epub ahead of print)

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] GBA変異とパーキンソン病の関係2011

    • 著者名/発表者名
      上村紀仁、高橋良輔, 他
    • 学会等名
      第5回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-10-07
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 遺伝性パーキンソン病2011

    • 著者名/発表者名
      高橋良輔
    • 学会等名
      第5回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-10-06
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 神経疾患に対する細胞治療の開発-現状と展望2011

    • 著者名/発表者名
      高橋良輔
    • 学会等名
      第52回日本神経学会学術大会/シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-05-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~neurology/

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

URL: 

公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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