運動障害と認知障害を切り分けるパーキンソン病のサーキットパソロジー

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 23110508
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高田 昌彦 京都大学, 霊長類研究所, 教授 (00236233)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 黒質 / 線条体 / ドーパミン / ウイルスベクター

研究実績の概要

Creリコンビナーゼを発現する逆行性感染型レンチウイルスベクターをサルの線条体全体に注入し、その数週間後に、変異型α-synucleinを発現するアデノ随伴ウイルスベクター、AAV-floxed/stop-α-synucleinを黒質に注入したサルを作製した。これらのサルに前もってトレーニングしておいた採餌運動課題を実行させた結果、両ベクターの二重感染によりパーキンソン病様の運動障害および非運動障害を誘発できることを確認し、そのパターンや程度を行動学的に解析した。また、このようなパーキンソン病モデルザルの組織学的解析をおこなった結果、黒質ドーパミンニューロンの変性・脱落が確認されるとともに、線条体のドーパミン神経線維においてα-synucleinを包有する凝集体の存在を確認した。さらに、パーキンソン病に関連する運動機能や認知機能の異常を検出するための課題として採餌パターン切り替え課題をトレーニングしたサルを用いて、線条体の特定の部位にCreリコンビナーゼを発現する逆行性感染型レンチウイルスベクターを注入することによって、運動機能もしくは認知機能に関係したドーパミン神経路に選択的に変異型α-synucleinを発現させて、課題遂行時における行動異常を解析した。また、ギャンブル課題などより高度な認知課題を実行するサルにおいて同様の解析をおこなうため、オンケージ型のタッチパネル式行動課題を用いたトレーニングを進めるとともに、発現特異性や発現量を向上させるため、ベクターシステムの改良をおこなった。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Protocadherin 17 regulates presynaptic assembly in topographic cortico-basal ganglia circuits. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshina N, Tanimura A, Yamasaki M, Inoue T, Fukabori R, Kuroda T, Yokoyama K, Tezuka T, Sagara H, Hirano S, Kiyonari H, Takada M, Kobayashi K, Watanabe M, Kano M, Nakazawa T, Yamamoto T
  • 雑誌名: Neuron 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental anatomy in the zonular connection with lens capsule in macaque eye. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka M, Kuroda T, Inoue K, Senoo H, Takada M
  • 雑誌名: Anat Rec 巻: 未定 号: 5 ページ: 726-35
  • DOI: 10.1002/ar.22684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorsal area 46 is a major target of disynaptic projections from the medial temporal lobe. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Miyachi S, Inoue K, Ninomiya T, Takahara D, Hoshi E, Takada M
  • 雑誌名: Cereb Cortex 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anatomical evidence for the involvement of medial cerebellar output from the interpositus nuclei in cognitive functions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lu X, Miyachi S, Takada M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 号: 46 ページ: 18980-4
  • DOI: 10.1073/pnas.1211168109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multisynaptic projections from the ventrolateral prefrontal cortex to the dorsal premotor cortex in macaques - anatomical substrate for conditional visuomotor behavior. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahara D, Inoue KI, Hirata Y, Miyachi S, Nambu A, Takada M, Hoshi E
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 36 号: 10 ページ: 3365-75
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2012.08251.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotoxin-mediated tract targeting in the primate brain: selective elimination of the cortico-subthalamic "hyperdirect" pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Koketsu D, Kato S, Kobayashi K, Nambu A, Takada M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 6 ページ: e39149-e39149
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Segregated pathways carrying top-down signals from frontal cortex to visual areas MT and V4 in macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 32 号: 20 ページ: 6851-6858
  • DOI: 10.1523/jneurosci.6295-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multisynaptic inputs from the medial temporal lobe to V4 in macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 12 ページ: e52115-e52115
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischaemia in the Zinn-Haller circle and glaucomatous optic neuropathy in macaque monkeys (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka M, Inoue K, Ninomiya T, Takada M
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: 96 号: 4 ページ: 597-603
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2011-300831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of papillofoveal bundles in primates (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka M, Inoue K, Kawano H, Takada M
  • 雑誌名: Anat Rec 巻: 295 号: 2 ページ: 347-354
  • DOI: 10.1002/ar.21519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuron-specific gene transfer through retrograde transport of lentiviral vector pseudotyped with a novel type of fusion envelope glycoprotein (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Kuramochi M, Takasumi K, Kobayashi K, Inoue K, Takahara D, Hitoshi S, Ikenaka K, Shimada T, Takada M, Kobayashi K
  • 雑誌名: Hum Gene Ther 巻: 22 号: 12 ページ: 1511-1523
  • DOI: 10.1089/hum.2011.111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subthalamo-pallidal interactions underlying parkinsonian neuronal oscillations in the primate basal ganglia (2011)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Y, Iwamuro H, Kita H, Takada M, Nambu A
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 34 号: 9 ページ: 1470-1484
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07865.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postnatal development of tyrosine hydroxylase mRNAexpressing neurons in mouse neostriatum (2011)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Miura M, Inoue R, Imanishi M, Saino-Saito S, Takada M, Kobayashi K, Aosaki T
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 34 号: 9 ページ: 1355-1367
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07873.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential activity patterns of putaminal neurons with inputs from the primary motor cortex and supplementary motor area in behaving monkeys (2011)
  • 著者名/発表者名: Takara S, Hatanaka N, Takada M, Nambu A
  • 雑誌名: J Neurophysiol 巻: 106 号: 3 ページ: 1203-1217
  • DOI: 10.1152/jn.00768.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin-mediated protection of dopaminergic neurons in a chronic MPTP-minipump mouse model of Parkinson disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Hayakawa H, Nihira T, Ren YR, Nakata Y, Nagai M, Hattori N, Miyake K, Takada M, Shimada T, Mizuno Y, Mochizuki
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 70 号: 8 ページ: 686-697
  • DOI: 10.1097/nen.0b013e3182269ecd
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Neural Correlate of the Processing of Multi-Second Time Intervals in Primate Prefrontal Cortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Yumoto N, Lu X, Henry TR, Miyachi S, Nambu A, Fukai T, Takada M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 4 ページ: e19168-e19168
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0019168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential architecture of multisynaptic geniculo-cortical pathways to V4 and MT (2011)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M
  • 雑誌名: Cereb Cortex 巻: 21 号: 12 ページ: 2797-2808
  • DOI: 10.1093/cercor/bhr078
  • 査読あり
• [学会発表] Immunotoxin-mediated tract targeting in the primate brain:selective elimination of the cortico-subthalamic “hyperdirect” pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada M, Kobayashi K, Nambu A
  • 学会等名: 11th Triennial meeting of the International Basal Ganglia Society
  • 発表場所: Eilat, Israel
  • 年月日: 2013-03-03
• [学会発表] 前部帯状皮質への上行性痛覚伝導路の構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会(シンポジウム)
  • 発表場所: 山梨大学・甲府
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] Novel approaches to pathway-selective neuronal manipulation in the primate brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Takada M
  • 学会等名: 霊長類脳科学シンポジウム"Frontiers in Primate Neuroscience Researches"
  • 発表場所: 東京医科歯科大学・東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Architecture of multisynaptic inputs from the medial temporal lobe to V4 in macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawamura H, Ninomiya T , Inoue K , Takada M
  • 学会等名: 42th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Neural basis for functional compensation after spinal cord injury in macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Nakagawa H, Ueno M, Nishimura Y, Oishi T, Ymashita T, Takada M
  • 学会等名: 42th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] アルファシヌクレイン発現によるパーキンソン病サルモデルの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本生物学的精神医学会「遺伝子改変霊長類モデルを用いた精神神経疾患研究を目指して」
  • 発表場所: 神戸国際会議場，神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 霊長類における改変型逆行性感染型レンチウィルスベクター使用による黒質ドーパミンニューロンへの選択的遺伝子発現. (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村活生，井上謙一，奥田泰弘, 加藤成樹，黒田呈子，藤原真紀，小林和人，高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
• [学会発表] イムノトキシン神経路標的法を用いたサル皮質-視床下核路の選択的除去 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上謙一, 纐纈大輔，加藤成樹，小林和人，南部 篤，高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
• [学会発表] マカクザルにおける脊髄損傷後の機能回復に関与する神経回路再編成と機能分子発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 二宮太平，中川 浩，上野将紀，西村幸男，大石高生，山下俊英，高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
• [学会発表] ウイルスベクターを用いた遺伝子導入による神経回路の狙い撃ち作戦 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] 中脳ドーパミンニューロンによる動機付け信号と認知信号の情報表現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本正幸，高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
• [学会発表] ユーザーにやさしい共同利用施設のあり方 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第21回サル疾病ワークショップ サル類の疾病と病理のための研究会, 共同利用施設でサル類を用いた医科学研究を行う利用者の立場から
  • 発表場所: 麻布大学，相模原
  • 招待講演
• [学会発表] Organization of multisynaptic top-down pathways from frontal cortex to visual areas MT and V4 in macaques (2011)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K.-I, Takada M
  • 学会等名: 41th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, DC.USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Midbrain dopamine neurons represent behavioral relevance in a working memory task (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Takada M
  • 学会等名: 41th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, DC.USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Novel strategies for primate brain research with neurotropic viruses and viral vectors (2011)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第59回国際歯科研究学会日本支部(JADR)総会・学術集会
  • 発表場所: 広島国際会議場・広島(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 高頻度逆行性遺伝子導入ベクターの霊長類脳科学への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林和人、加藤成樹、倉持真人、小林憲太、井上謙一、高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会(シンポジウム)
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 脳機能研究のための神経特異的な高頻度逆行性遺伝子導入ベクターの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 倉持真人、加藤成樹、小林憲太、高住賢司、高原大輔、井上謙一、島田隆、高田昌彦、小林和人
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 幼若マカクサル外側前頭前野への皮質-皮質入力 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮地重弘、平田快洋、檜垣小百合、黒田呈子、宮部貴子、高田昌彦、大石高生
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] マカクザル前頭葉からMTおよびV4への多シナプス性入力様式 (2011)
  • 著者名/発表者名: 二宮太平、澤村裕正、井上謙一、高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 作業記憶課題におけるドーパミンニューロンの課題関連性応答 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本正幸、高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] アッサムモンキー(Macaca assamensis)における運動野の身体部位局在 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高原大輔、平田快洋、二宮太平、高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] ニホンザル聴覚神経核におけるグルタミン酸、GABA、グリシン作動性ニューロンの分布 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤哲史、高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] イムノトキシン神経路標的法によるサル大脳基底核バイパー直接路の選択的除去 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上謙一、纐纈大輔、加藤成樹、小林和人、南部篤、高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] ラット皮質線条体路の電気刺激によって直接路および間接路ニューロンにc-fos発現が誘導される (2011)
  • 著者名/発表者名: 平田快洋、宮地重広、大迫俊二、今西美知子、黒田呈子、高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] 運動課題遂行中のサルにおける淡蒼球ニューロン活動のグルタミン酸およびGABA作動性調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 畑中伸彦、金子将也、高良沙幸、高田昌彦、南部篤
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] ラット海馬/大脳皮質におけるprototypic afterdischarge発現の領域特異性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 塚元葉子、礒村宜和、今西美知子、塚田稔、高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Development in pathway-selective gene delivery and neuronal ablation with enhanced retrograde transfer of a modified lentiviral vector in primate brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Kato S, Kobayashi K, Takada M
  • 学会等名: The 8th IBRO World Congress Of Neuroscience
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2011-07-14
• [学会発表] 遺伝子導入技術によるパーキンソン病の霊長類モデルの開発と遺伝子治療に関する基礎的アプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 北海道大学大学院薬学研究院
  • 発表場所: 北海道大学・札幌(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] ドーパミン細胞死と抑制する機能分子の遺伝子導入によるパーキンソン病克服のためのアプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第26回日本大脳基底核研究会(シンポジウム)
  • 発表場所: パレスホテル箱根・箱根
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] サル脳への遺伝子導入手法の開発:遺伝子治療への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第28回日本医学会総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 東京国際フォーラム・東京
  • 年月日: 2011-04-10